Informacja

Czy rak jest wadą układu odpornościowego?

Czy rak jest wadą układu odpornościowego?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Czy rak jest spowodowany wadą układu odpornościowego?


Rak to niekontrolowany podział nieprawidłowych komórek. Jest to spowodowane mutacjami w komórce, które powodują częstsze dzielenie się komórki oraz brak kontroli mechanizmów wewnątrzkomórkowych ORAZ zewnątrzkomórkowych. Mechanizmy zewnątrzkomórkowe obejmują hamowanie wzrostu przez hormony, czynniki lokalne, kontakt, a także układ odpornościowy.

Te komórki rakowe mogą być komórkami układu odpornościowego, a pod tym względem nowotwór można uznać za zaburzenie układu odpornościowego. Lub komórki mogą być innego pochodzenia, ale z powodu braku funkcjonującego układu odpornościowego (szczególnie komórek NK), komórki mogą dzielić się w sposób niekontrolowany, podczas gdy w przeciwnym razie zostałyby oznaczone jako immunologiczne lub samozniszczenie. Albo rak może być spowodowany przez wirusa; w tej sytuacji pacjent z obniżoną odpornością jest bardziej podatny na raka wywołanego przez ten onkogenny wirus. W takich przypadkach ryzyko raka jest zwiększone z powodu upośledzenia układu odpornościowego. W takich okolicznościach ryzyko raka może wzrosnąć, ale rak nadal nie jest zaburzeniem immunologicznym.


Zabijanie raka poprzez uwolnienie własnego układu odpornościowego organizmu

Układ odpornościowy organizmu jest pierwszą linią obrony przed infekcjami, takimi jak bakterie, wirusy czy nowotwory. Jednak niektóre nowotwory rozwinęły sztukę oszukiwania molekularnego, aby uniknąć zniszczenia przez układ odpornościowy organizmu. Jednak badacz z University of Missouri mógł znaleźć nowy sposób na pomoc układowi odpornościowemu organizmu w pokonaniu tego oszustwa i zniszczeniu raka.

„Normalnie komórki odpornościowe twojego organizmu są stale na patrolu, aby zidentyfikować i zniszczyć obce istoty w ciele” – powiedział Yves Chabu, adiunkt na Wydziale Nauk Biologicznych. „Zwykłe komórki tworzą flagę molekularną »nie jedz mnie«, która jest rozpoznawana przez komórki odpornościowe, zapobiegając w ten sposób zniszczeniu normalnych tkanek. Ale niektóre nowotwory rozwinęły również zdolność do naśladowania normalnych komórek i wytwarzania sygnału „nie jedz mnie”. W konsekwencji układ odpornościowy nie rozpoznaje raka jako wadliwej tkanki i pozostawia go w spokoju, co jest złą wiadomością dla pacjenta”.

Immunoterapie to leki przeciwnowotworowe, które zasadniczo blokują sygnał „nie jedz mnie” pochodzący z raka i pozwalają układowi odpornościowemu go zabić. Chabu, którego nominacja odbywa się w College of Arts and Science, powiedział, że chociaż te immunoterapie działają na niektóre rodzaje nowotworów, rak prostaty jest wysoce immunosupresyjny, co oznacza, że ​​fizyczne i molekularne środowisko raka po prostu obezwładnia układ odpornościowy organizmu. Ale Chabu mógł znaleźć rozwiązanie z pomocą ponad 50-letniego szczepu bakterii.

Bakul Dhagat-Mehta z Cancer Research Center pracuje nad zespołem badawczym z Yvesem Chabu, aby zademonstrować nową strategię opartą na bakteriach, która ma na celu skierowanie własnego układu odpornościowego organizmu na raka. Dhagat-Mehta ma kurtuazyjną wizytę w Wydziale Nauk Biologicznych Uniwersytetu Missouri. Zdjęcie dzięki uprzejmości Centrum Badań nad Rakiem.

„Rak różni się u jednej osoby od drugiej, nawet jeśli dotykają tej samej tkanki” – powiedział Chabu. „Te różnice międzyludzkie wpływają na to, czy dana terapia skutecznie zabije raka i pomoże pacjentowi. Sama bakteria jest genetycznie elastyczna, dlatego może być modyfikowana genetycznie, aby pokonać specyficzne dla pacjenta ograniczenia terapeutyczne. Wyobraź sobie pacjenta, którego rak nie reaguje na tradycyjne terapie i nie ma innych możliwości leczenia. Można sobie wyobrazić genetyczną modyfikację bakterii w taki sposób, aby uwolnić środki lecznicze, które w szczególności wykorzystują unikalne podatności tego raka i zabijają go”.

W poprzednim badaniu naukowcy z Cancer Research Center i University of Missouri opracowali genetycznie odrębny i nietoksyczny szczep salmonelli o nazwie CRC2631 do selekcji i zabijania komórek rakowych. CRC2631 pochodzi z innego szczepu salmonelli, który był przechowywany w temperaturze pokojowej przez ponad pół wieku. Teraz naukowcy, tacy jak Chabu, demonstrują zdolność CRC2631, która entuzjastycznie celuje w guzy nowotworowe, do uwolnienia układu odpornościowego organizmu przeciwko rakowi prostaty.

„Ponieważ CRC2631 preferencyjnie kolonizuje komórki nowotworowe, efekt jest głównie zlokalizowany w guzie” – powiedział Chabu. „Wykorzystanie CRC2631 do projektowania i dostarczania terapii dostosowanych do potrzeb pacjenta zapowiada potencjał medycyny precyzyjnej lub możliwość dostosowania leczenia do konkretnego pacjenta”.

Robert A. Kaźmierczak z Centrum Badań nad Rakiem pomógł opracować genetycznie odrębny i nietoksyczny szczep salmonelli o nazwie CRC2631 do selekcji i zabijania komórek rakowych. Kazmierczak ma kurtuazyjną wizytę w Wydziale Nauk Biologicznych Uniwersytetu Missouri. Zdjęcie dzięki uprzejmości Centrum Badań nad Rakiem.

Podkreślając obietnicę spersonalizowanej opieki zdrowotnej i wpływ interdyscyplinarnej współpracy na dużą skalę, inicjatywa NextGen Precision Health Uniwersytetu Missouri skupia innowatorów z czterech uniwersytetów badawczych systemu w dążeniu do zmieniających życie precyzyjnych postępów w zakresie zdrowia. To wspólny wysiłek, aby wykorzystać mocne strony Mizzou i całego systemu UM w kierunku lepszej przyszłości zdrowia Missouri. Ważną częścią inicjatywy jest budowa nowego budynku NextGen Precision Health, który rozszerzy współpracę między badaczami, klinicystami i liderami branży w najnowocześniejszym ośrodku badawczym.

„Ocena toksyczności CRC2631, kolonizacji guza i stabilności genetycznej w modelu raka prostaty TRAMP” została opublikowana w Oncotarget. Finansowanie zapewniło Centrum Badań nad Rakiem.


Defekty naprawy układu immunologicznego i DNA w raku jajnika: implikacje dla podejść lokoregionalnych

W ciągu ostatnich kilku lat poczyniono znaczne postępy w leczeniu raka jajnika, zwiększając wiedzę na temat biologii choroby. Rak jajnika jest nowotworem silnie powiązanym z defektami mechanizmów naprawy DNA, gdzie niedobór systemu rekombinacji homologicznej (HR) skutkuje lepszą odpowiedzią raka jajnika na terapię, czy to chemioterapię opartą na platynie, antracykliny, czy poli(ADP-ryboza) inhibitory polimerazy (PARP). Niedawno wykazano, że różne histotypy raka jajnika mogą mieć różną immunogenność. Co ciekawe, defekty w systemach HR są częściej związane z wyższymi limfocytami naciekającymi nowotwór, co stanowi podstawę do opracowania terapii skojarzonej ze środkami immunomodulującymi i inhibitorami PARP. Ponownie wykazano, że terapie lokoregionalne łączące szok cieplny i dostarczanie chemioterapii indukują przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną in vitro. W związku z tym należy dalej badać potencjał lokoregionalnych podejść terapeutycznych, które mogą wpływać na układ odpornościowy, być może w połączeniu ze środkami immunomodulującymi lub inhibitorami PARP. Mając to założenie, dokonaliśmy przeglądu głównych danych biologicznych i klinicznych wykazujących ścisłą zależność między układem odpornościowym, mechanizmami naprawy DNA i terapiami dootrzewnowymi w raku jajnika, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnych przyszłych implikacji terapeutycznych.

Słowa kluczowe: Defekty naprawy DNA Inhibitory PARP immunoterapia immunoterapia zapalenie rak jajnika.


Związek raka i choroby autoimmunologicznej może zwiększać ryzyko choroby, komplikować leczenie

Podobnie jak końcówki magnesu, rak i autoimmunizacja mają wspólne pochodzenie, ale wywierają potężne siły, które działają w przeciwnych kierunkach. Obie choroby wynikają z niewydolności układu odpornościowego organizmu. Rak często rozwija się, ponieważ układ odpornościowy nie wykonał swojej pracy w atakowaniu uszkodzonych komórek, umożliwiając komórkom dzielenie się i wzrost. Odwrotnie, autoimmunizacja i wadliwa odpowiedź immunologiczna, która prowadzi do chorób, takich jak zapalenie okrężnicy i toczeń, występuje, gdy układ odpornościowy omyłkowo zaatakował zdrowe komórki.

Same nowotwory i choroby autoimmunologiczne często stwarzają trudne i trudne warunki dla lekarzy i pacjentów. U pacjentów, u których zdiagnozowano którąkolwiek z chorób, te dwie przeciwstawne siły mogą zderzać się, co dodatkowo komplikuje leczenie i wysiłki w zakresie zarządzania skutkami ubocznymi. „Istnieje wyraźny związek między wieloma chorobami autoimmunologicznymi a rakiem” – mówi dr Anthony Perre, internista w naszym szpitalu w Filadelfii i szef Oddziału Medycyny Ambulatoryjnej dla Amerykańskich Ośrodków Leczenia Raka (CTCA). „Na przykład wiele chorób autoimmunologicznych może prowadzić do stanu zapalnego, który jest uważany za czynnik rozwoju raka”.

Co to jest choroba autoimmunologiczna?

  • Choroby autoimmunologiczne występują, gdy układ odpornościowy organizmu, zaprojektowany do atakowania tylko uszkodzonych lub obcych komórek, atakuje zdrowe komórki.
  • Podobnie jak rak, choroba autoimmunologiczna zwykle zaczyna się w jednym narządzie lub części ciała.
  • Objawy są bardzo zróżnicowane, w zależności od choroby i części ciała, której dotyczy.
  • Choroba autoimmunologiczna może atakować narząd, który uniemożliwia produkcję niektórych hormonów. Na przykład cukrzyca typu 1 atakuje trzustkę, ograniczając produkcję insuliny.
  • Niektóre choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń lub zapalenie jelita grubego, powodują przewlekłe zapalenie lub ból.
  • Istnieje ponad 80 różnych rodzajów chorób autoimmunologicznych.
  • U ponad 25 milionów Amerykanów zdiagnozowano jakiś rodzaj choroby autoimmunologicznej.
  • Choroby autoimmunologiczne można leczyć za pomocą sterydów, leków immunosupresyjnych lub przeciwciał monoklonalnych zaprojektowanych w celu zmniejszenia stanu zapalnego.

Choroba autoimmunologiczna i immunoterapia

Choroba autoimmunologiczna i rak dążą do kontrolowania układu odpornościowego organizmu, popychając i ciągnąc komórki odpornościowe w różnych kierunkach. W przypadku pacjentów, u których zdiagnozowano obie choroby, onkolog medyczny działa jako punkt odniesienia, aby zobaczyć, że żadna ze stron tej wojny komórkowej nie ma przytłaczającej przewagi, zwłaszcza jeśli leczenie raka obejmuje leki immunoterapeutyczne zwane inhibitorami punktów kontrolnych. Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną, którzy już mają nadaktywny układ odpornościowy, mogą mieć trudności z tolerowaniem tych leków immunoterapeutycznych, które stymulują komórki odpornościowe do lepszego rozpoznawania i atakowania raka. „Musisz przeprowadzić tę rozmowę z góry, ponieważ immunoterapia może niestety nie być opcją” – mówi Ashish Sangal, MD, onkolog medyczny i dyrektor medyczny CTCA ® Centrum Raka Płuc w naszym szpitalu w Phoenix. „Jeśli masz aktywną chorobę autoimmunologiczną, immunoterapia może spowodować zaostrzenie układu odpornościowego, co oznacza pogorszenie się choroby autoimmunologicznej”.

W ciągu siedmiu lat, odkąd amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła pierwszy lek będący inhibitorem punktów kontrolnych ipilimumab (Yervoy®), te immunoterapie zmieniły przebieg leczenia raka u wielu pacjentów. Do tej pory zatwierdzono sześć inhibitorów punktów kontrolnych do leczenia różnych nowotworów. „Wszyscy mamy układ odpornościowy, który musi wcisnąć pedał gazu, aby szybko zwalczyć infekcje, gdy nadchodzi obcy najeźdźca” – mówi Alan Tan, MD, dyrektor medyczny ds. badań klinicznych oraz onkolog i hematolog w naszym szpitalu w Phoenix. „Immunoterapia walczy z rakiem, zwalniając hamulce układu odpornościowego i uwalnia moc układu odpornościowego do walki z komórkami rakowymi”. Immunoterapia może być bezpieczną opcją leczenia raka dla niektórych pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, poprzez zrównoważenie leków immunosupresyjnych z punktem kontrolnym stymulującym układ odpornościowy inhibitory, mówi dr Tan. „Schorzenie autoimmunologiczne często można opanować” – mówi. „I wiele razy autoimmunologiczne zdarzenia niepożądane są dobrym wskaźnikiem, że immunoterapia działa również w walce z rakiem. Jak zawsze, rozważ ryzyko i korzyści i przeprowadź świadomą rozmowę z lekarzem.&rdquo

Powszechne choroby autoimmunologiczne:

  • Choroba Addisona atakuje nadnercza i zapobiega wytwarzaniu niektórych hormonów.
  • Celiakia występuje, gdy układ odpornościowy atakuje gluten w jelicie, powodując stan zapalny.
  • Choroba Graves&rsquo atakuje tarczycę, powodując silne zmęczenie, utratę wagi i wyłupiaste oczy.
  • Nieswoiste zapalenie jelit jest spowodowane przewlekłym zapaleniem wyściółki przewodu pokarmowego.
  • Stwardnienie rozsiane jest spowodowane uszkodzeniem komórek nerwowych, co prowadzi do drętwienia i osłabienia.
  • Łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów występują, gdy organizm wytwarza nowe komórki skóry szybciej niż stare, powodując czerwone i łuszczące się plamy. W niektórych przypadkach u pacjentów z łuszczycą może wystąpić obrzęk i ból stawów.
  • Reumatoidalne zapalenie stawów występuje, gdy układ odpornościowy atakuje stawy, powodując sztywność i ból.
  • Zespół Sjorgren&rsquos atakuje gruczoły wytwarzające ślinę i łzy.
  • Cukrzyca typu 1 występuje, gdy układ odpornościowy atakuje komórki produkujące insulinę w trzustce.

Zagrożenia związane z chorobami autoimmunologicznymi i leczeniem

Zaburzenia autoimmunologiczne zazwyczaj atakują pojedynczy narząd lub część ciała, często powodując stan zapalny w dotkniętym obszarze. W niektórych przypadkach to zapalenie może zwiększać ryzyko raka. Choroby autoimmunologiczne wpływające na przewód pokarmowy &mdashzapalenie jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna i zapalenie okrężnicy, na przykład&mdashpowodują przewlekłe stany zapalne w układzie pokarmowym, które zwiększają ryzyko raka jelita grubego. Przewlekły stan zapalny może uszkodzić DNA komórki, co może prowadzić do niekontrolowanego wzrostu komórek, jednej z cech charakterystycznych raka.

„Przewlekłe zapalenie może również osłabiać nasz układ odpornościowy i wpływać na naszą zdolność do naprawy uszkodzeń naszego DNA” – mówi dr Perre. Aby zwalczyć stan zapalny i ograniczyć zaostrzenia autoimmunologiczne, lekarze często przepisują leki zwane inhibitorami TNF, które pomagają zmniejszyć stan zapalny, lub leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna. Podejrzewa się, że leki te zwiększają ryzyko wielu nowotworów. „Leczenie, które hamuje nasz układ odpornościowy, jest powszechnie stosowane w leczeniu zaburzeń autoimmunologicznych, ale może osłabiać naszą zdolność do zabijania komórek rakowych” – mówi dr Perre. „Niektóre leki stosowane w leczeniu zapalenia stawów i łuszczycy mogą zwiększać ryzyko rozwoju chłoniaka u pacjenta”.

Trudne autoimmunologiczne skutki uboczne

Choroby autoimmunologiczne powodują różne skutki uboczne, w zależności od tego, który narząd lub część ciała jest dotknięta. Wiele objawów tych działań niepożądanych, takich jak biegunka, wysypki skórne, zmęczenie oraz ból kości i stawów, odzwierciedla te, których doświadczają niektórzy pacjenci z rakiem z powodu samej choroby lub niektórych metod leczenia. Pacjent z zespołem jelita drażliwego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna może już mieć problemy z biegunką i zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi. Lub pacjent z toczniem lub łuszczycą może zmagać się z wysypką, swędzącą skórą lub bólem kości. U niektórych pacjentów chemioterapia lub immunoterapia może pogorszyć te objawy. „Onkolog medyczny musi zrównoważyć skuteczność leczenia przeciw skutkom ubocznym i jakość życia” – mówi dr Perre. „Są chwile, kiedy skutki uboczne leczenia mogą ograniczać możliwość leczenia”.

Lekarze i badacze wiedzą więcej niż kiedykolwiek o związku między chorobą autoimmunologiczną a rakiem, jak zrównoważyć leczenie i radzić sobie ze skutkami ubocznymi. Lekarze dowiadują się również więcej o tym, jak zrównoważyć korzyści płynące z immunoterapii, które kiedyś były niedostępne dla pacjentów z rakiem i chorobami autoimmunologicznymi. „Kiedy po raz pierwszy badano inhibitory punktów kontrolnych, wykluczono z nich pacjentów z chorobą autoimmunologiczną, zwłaszcza jeśli była aktywna lub wymagała leków hamujących” – mówi dr Tan. &bdquoZ większym doświadczeniem czujemy się bardziej komfortowo, próbując immunoterapii u pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną, o ile jest ona ogólnie pod kontrolą. Pacjenci powinni porozmawiać ze swoim lekarzem i rozważyć korzyści i ryzyko takiego postępowania.&rdquo


Definicja komórek rakowych

Więc co powoduje, że pojedyncza komórka staje się rakowa? Wiele komórek rakowych powstaje przez wcześniejsze podzielenie się komórki rakowej i utworzenie dwóch komórek rakowych. Ale w jaki sposób normalna komórka, która nie jest rakowa, staje się rakowa?

Istnieje wiele teorii na ten temat. Jedna z teorii, opracowana przez Otto Warberga i trafnie nazwana „Efektem Warburga”, jest szczegółowo opisana poniżej.

W normalnej komórce cząsteczki zwane ATP (trójfosforan adenozyny) dostarczają energii komórce. Cząsteczki ATP powstają w mitochondriach, które znajdują się w każdej ludzkiej komórce. W rzeczywistości w każdej ludzkiej komórce znajdują się tysiące mitochondriów.

Komórki rakowe działają na niskiej energii ATP.

Normalny proces tworzenia cząsteczek ATP jest następujący (bardzo uproszczony):

  • Glukoza dostaje się do wnętrza komórki z krwioobiegu
  • Część glukozy jest przekształcana w pirogronian (jest to proces wieloetapowy)
  • Pirogronian dostaje się do wnętrza mitochondriów
  • Po wejściu do mitochondriów pirogronian znajduje się na początku dwóch kolejnych reakcji chemicznych (cyklu kwasu cytrynowego lub cyklu Krebsa, a następnie łańcucha transportu elektronów, który obraca się mniej więcej w połowie cyklu kwasu cytrynowego). To właśnie te dwa cykle tworzą większość cząsteczek ATP w komórce.

Komórki rakowe zużywają 15 razy więcej glukozy niż normalne komórki. Tak więc, logicznie rzecz biorąc, można oczekiwać, że komórka rakowa wytworzy 15 razy więcej cząsteczek ATP niż normalna komórka.

Ale w rzeczywistości komórki rakowe tworzą bardzo małą liczbę cząsteczek ATP. Komórki rakowe są pozbawione cząsteczek ATP i muszą powrócić do fermentacji, aby wytworzyć małe cząsteczki ATP, które tworzą.

Przy tak dużej ilości glukozy powinno być mnóstwo cząsteczek ATP. Dlaczego komórki nowotworowe zużywają 15 razy więcej glukozy, a mimo to nie są w stanie wytworzyć znacznej ilości cząsteczek ATP?

Mikrobiologiczna teoria zachorowalności na raka mówi, że bardzo szczególne bakterie pleomorficzne znajdujące się wewnątrz komórek rakowych blokują produkcję cząsteczek ATP. The Independent Cancer Research Foundation i inni uważają, że drobnoustrojem jest Helicobacter Pylori lub H. pylori. W niektórych przypadkach może być zaangażowana Fusobacterium, jak również wiadomo, że dostaje się do wnętrza komórek.

Zgodnie z teorią pH wzrostu i rozwoju bakterii autorstwa dr Roberta O. Younga, kwaśna dieta może sprawić, że bakterie będą bardzo agresywne. Mówi się, że bakteria wnika do komórki, aby uciec przed kwasowością krwi. Innym sposobem, w jaki drobnoustroje wnikają do komórek, jest azbest lub chemikalia zawarte w tytoniu poprzez przecięcie błony komórkowej.

Zgodnie z tą teorią bakterie blokują produkcję ATP na dwa różne sposoby:

  1. Bakterie żywią się glukozą, więc gdy bakterie namnażają się w komórce (nawiasem mówiąc, bakterie są mniej więcej tej samej wielkości co mitochondria) przechwytują coraz więcej glukozy. Oznacza to, że powstaje coraz mniej pirogronianu, ponieważ jest mniej glukozy do przekształcenia w pirogronian. Oznacza to mniej ATP.
  2. Mikroby wydalają mikotoksyny, które są wysoce kwaśnymi i całkowicie bezwartościowymi cząsteczkami.

Oba elementy przyczyniają się do tego, że mitochondria nie otrzymują wystarczającej ilości pirogronianu, co utrudnia zarówno cykl kwasu cytrynowego, jak i łańcuch transportu elektronów, a tym samym blokuje produkcję odpowiedniej ilości ATP w mitochondriach.

Istnieje teoria, że ​​drobnoustrój, w jednym ze swoich mniejszych stanów, jest wielkości wirusa i może dostać się do wnętrza jądra komórkowego. Podobnie jak wirus, który dostaje się do jądra komórkowego, DNA drobnoustroju rakowego może wchodzić w interakcje z DNA wewnątrz jądra komórkowego i zmieniać strukturę DNA komórki.

Zwolennicy tej teorii odrzucają uszkodzenia DNA jako przyczynę raka i twierdzą, że DNA tych samych wysoce pleomorficznych bakterii, które blokują produkcję cząsteczek ATP, powoduje raka.

Historia teorii zachorowań na raka drobnoustrojów

W 1890 roku patolog William Russell (1852-1940) po raz pierwszy doniósł o „pasożytach rakowych” w tkance nowotworowej, która była szczególnie zabarwiona fuksyną karbolową, czerwonym barwnikiem. Dr Russell w 1890 r. poinformował, że drobnoustroje rakowe były pleomorficzne.

  • Doniesiono, że drobnoustrój rakowy wydziela enzymy, które pokrywają zewnętrzną część komórek rakowych. Teoretycznie ta powłoka enzymów blokuje układ odpornościowy przed identyfikowaniem komórek rakowych jako komórek rakowych.
  • W latach pięćdziesiątych doniesiono również, że naturalne enzymy trzustkowe wytwarzane w trzustce mogą rozpuszczać tę otoczkę białkową, dzięki czemu układ odpornościowy może identyfikować, a tym samym zabijać komórki rakowe.
  • To odkrycie z kolei doprowadziło do rady, że naturalne metody leczenia raka powinny zabraniać pacjentowi z rakiem jedzenia mięsa, nabiału, rafinowanego cukru lub innych pokarmów, które enzymy trzustkowe odcinają. Innymi słowy, te pokarmy „zużywają” enzymy trzustkowe znajdujące się w żołądku, dzięki czemu mniej ich jest dostępnych do narażenia komórek rakowych na działanie układu odpornościowego.
  • Dr Matthias Rath wysnuł teorię, że te drobnoustroje wydzielają enzymy, które przecinają ścieżkę wraz z tkanką, dzięki czemu rak może łatwiej rozprzestrzeniać się wraz z tkanką.

Teoria: Rak na poziomie ogólnoustrojowym jest spowodowany brakiem równowagi między siłą układu odpornościowego a liczbą komórek rakowych. Na poziomie ogólnoustrojowym wiele rzeczy może powodować raka, zwłaszcza te, które osłabiają układ odpornościowy. Słaby układ odpornościowy jest prawie zawsze powodowany przez drobnoustroje i pasożyty, które znajdują się w narządach, ale niekoniecznie w komórkach rakowych.


Zaburzenia immunologiczne u pacjentów z rakiem

Niedobór odporności u pacjentów z rakiem jest dobrze udokumentowany, a komórki nowotworowe rozwinęły szereg mechanizmów komórkowych i molekularnych, aby uniknąć przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych. Mechanizmy te obejmują wadliwą prezentację antygenów nowotworowych na powierzchni komórki i/lub niezdolność gospodarza do skutecznego rozpoznawania tych komórek i kierowania ich do zniszczenia. Wiadomo, że defekty wywołane przez nowotwór występują we wszystkich głównych gałęziach układu odpornościowego. Ciągłe podawanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnika wytwarzanego przez większość guzów litych, hamuje funkcjonalne dojrzewanie komórek dendrytycznych, znacznie zmniejsza stosunek limfocytów T do limfocytów B w obwodowych narządach limfatycznych i wywołuje szybką i dramatyczną grasicę. atrofia u zwierząt z nowotworem. VEGF jest silnie eksprymowany przez duży odsetek guzów litych i wiadomo, że u pacjentów z rakiem i zwierząt z nowotworami występują zaburzenia prezentacji antygenu, defekty komórek T i przedwczesny zanik grasicy. Przegląd ten obejmie główne mechanizmy odpowiedzialne za unikanie nadzoru immunologicznego przez nowotwór i podkreśli rolę VEGF jako głównego czynnika przyczyniającego się do niedoborów odporności związanych z nowotworem. [ONKOLOGIA 16(Suppl 1):11-18, 2002]

STRESZCZENIE: Niedobór odporności u pacjentów z rakiem jest dobrze udokumentowany, a komórki nowotworowe rozwinęły szereg mechanizmów komórkowych i molekularnych, aby uniknąć przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych. Mechanizmy te obejmują wadliwą prezentację antygenów nowotworowych na powierzchni komórki i/lub niezdolność gospodarza do skutecznego rozpoznawania tych komórek i kierowania ich do zniszczenia. Wiadomo, że defekty wywołane przez nowotwór występują we wszystkich głównych gałęziach układu odpornościowego. Ciągłe podawanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnika wytwarzanego przez większość guzów litych, hamuje funkcjonalne dojrzewanie komórek dendrytycznych, znacznie zmniejsza stosunek limfocytów T do limfocytów B w obwodowych narządach limfatycznych i wywołuje szybką i dramatyczną grasicę. atrofia u zwierząt z nowotworem. VEGF jest silnie eksprymowany przez duży odsetek guzów litych i wiadomo, że u pacjentów z rakiem i zwierząt z nowotworami występują zaburzenia prezentacji antygenu, defekty komórek T i przedwczesny zanik grasicy. Przegląd ten obejmie główne mechanizmy odpowiedzialne za unikanie nadzoru immunologicznego przez nowotwór i podkreśli rolę VEGF jako głównego czynnika przyczyniającego się do niedoborów odporności związanych z nowotworem. [ONKOLOGIA 16(Suppl 1):11-18, 2002]

Istotną funkcją układu odpornościowego jest zdolność do obrony przed infekcjami chorobotwórczymi. Komórki odpornościowe mogą identyfikować obce antygeny eksprymowane na powierzchni zakażonej komórki, takie jak białka wirusowe lub bakteryjne, i kierować te komórki do zniszczenia. Mutacje i/lub ustne mutacje w normalnych białkach komórkowych, które powstają w komórce rakowej, również skutkują prezentacją unikalnych antygenów na powierzchni tych komórek. Gdy układ odpornościowy jest w pełni funkcjonalny, ma zdolność do identyfikowania komórek rakowych jako „nie-ja” i eliminowania ich z organizmu. Jest jednak oczywiste, że klinicznie widoczne guzy unikają skutecznych przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych w rzeczywistości, pacjenci z rakiem często wykazują obniżony układ odpornościowy, który wykracza poza niezdolność do rozpoznawania antygenów nowotworowych.[1]

Komórki nowotworowe rozwinęły różne mechanizmy komórkowe i molekularne, aby uniknąć przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych, [2-8], w tym zmiany w ekspresji i funkcji kompleksu receptorów komórek T/CD3, zmniejszonej ekspresji głównych i mniejszych kompleksów zgodności tkankowej przez guz oraz utraty epitopów nowotworowych. Praktycznie wszystkie gałęzie układu odpornościowego mogą być dotknięte. Komórki nowotworowe wydzielają również różne rozpuszczalne czynniki, które są zdolne do hamowania funkcji komórek odpornościowych, takie jak interleukina (IL)-10, czynnik martwicy nowotworu (TNF), transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta) i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Skutki tych czynników wydają się być dwojakie: hamowanie funkcji komórek układu odpornościowego oraz upośledzenie rozwoju komórek układu odpornościowego poprzez działanie na wcześniejsze etapy immunopoezy.

VEGF i jego receptory mają ogromny wpływ na wczesny rozwój i różnicowanie zarówno progenitorów śródbłonka naczyniowego, jak i krwiotwórczych.[9]Indukuje proliferację dojrzałych komórek śródbłonka i jest ważnym składnikiem w tworzeniu się nowych naczyń nowotworowych.[10] VEGF jest silnie eksprymowany przez duży odsetek guzów litych, ta nadekspresja jest ściśle związana ze złymi rokowaniami.[11,12] Niektóre z najwcześniejszych krwiotwórczych progenitorów wyrażają receptory VEGF[13], wykazaliśmy, że VEGF powoduje defekt w funkcjonalnym dojrzewaniu komórek dendrytycznych z progenitorów, co skutkuje wadliwą prezentacją antygenu. Ten defekt rozwojowy jest związany z upośledzoną aktywacją NF-kappaB.[14-17]

Oprócz defektów w linii mieloidalnej, VEGF odgrywa również kluczową rolę w pośredniczeniu w rozwoju komórek linii limfoidalnej. VEGF indukuje dramatyczną atrofię grasicy, powodując zmniejszenie liczby dojrzałych komórek T na obwodzie, a utrata komórek efektorowych może również znacząco osłabić odpowiedź przeciwnowotworową (dane niepublikowane).

W tym artykule postaram się zapewnić czytelnikowi zrozumienie głównych problemów, które mogą prowadzić do niepowodzenia indukcji odporności przeciwnowotworowej, ze szczególnym naciskiem na nasze trwające badania nad ważną rolą, jaką VEGF odgrywa w pośredniczeniu w tym efekcie. Wykazujemy, że VEGF jest nie tylko ważny dla unaczynienia guza, ale jest również kluczowym czynnikiem wytwarzanym przez guzy lite w celu hamowania rozpoznawania i niszczenia komórek nowotworowych przez układ odpornościowy.

Wadliwa prezentacja antygenu

Podstawową rolą układu odpornościowego jest odróżnienie białek „własnych” od „nie-własnych”. Obce antygeny eksprymowane przez wirusy lub bakterie mogą być prezentowane na powierzchni zakażonej komórki i identyfikować tę komórkę jako nieistniejącą w celu zniszczenia przez układ odpornościowy. Podobnie, unikalne lub zmienione wersje normalnych białek komórkowych wytwarzanych przez komórki nowotworowe mogą być prezentowane limfocytom T tocytotoksycznym, co skutkuje odpowiedzią gospodarza przeciwko nowotworowi. Kancerogeny chemiczne lub fizyczne mogą indukować antygeny nowotworowe[18] lub mogą powodować powstawanie guzów samoistnych. Do chwili obecnej zidentyfikowano dużą liczbę antygenów nowotworowych. [18-23] Te endogenne antygeny nowotworowe mogą pochodzić z płodowych genów lub embrionów, zmutowanych onkogenów lub onkogennych genów wirusowych, takich jak wirus brodawczaka ludzkiego.

Prezentacja antygenów nowotworowych na powierzchni komórki jest niezbędna do rozpoznania i zniszczenia komórki nowotworowej przez układ odpornościowy. Antygeny nowotworowe lub obce muszą być degradowane, wraz z normalnymi białkami komórkowymi, do małych peptydów przez proteosom. Te peptydy łączą się z MHC klasy I (MHC-I) w świetle retikulum endoplazmatycznego i są transportowane na powierzchnię komórki w celu prezentacji CD8-dodatnim limfocytom T cytotoksycznym. W przypadkach, w których wystąpił defekt strukturalny w komórce nowotworowej, mutacja genetyczna jest zmiękczona, odpowiedzialna za zakłócenie normalnego wyświetlania antygenów nowotworowych na powierzchni komórki. Mutacje te mogą skutkować niezdolnością komórki do wytwarzania cząsteczek transportujących, takich jak TAP1 lub innych cząsteczek niezbędnych do tego procesu, takich jak MHC-I lub beta-2-mikroglobina i będą prowadzić do niezdolności komórki do prezentacji wszystkich antygenów. Jednak strukturalne defekty tego rodzaju występują tylko w około 5% do 10% ludzkich guzów, a większość ludzkich guzów jest nieskuteczna w bezpośrednim wywoływaniu odpowiedzi immunologicznej pomimo odpowiedniego eksponowania antygenów nowotworowych na ich powierzchni komórek.

Co powoduje brak przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w pozostałych 90% do 95% ludzkich guzów? Indukcja skutecznej odpowiedzi immunologicznej jest złożonym procesem, który obejmuje wiele typów komórek i mediatorów cytokin. Gospodarze z nowotworem nabyli niedobory w kilku elementach gospodarza odpowiedzialnych za tę indukcję. Odkryliśmy, że defekty zarówno w linii komórek szpikowych, jak i limfoidalnych są głównymi składnikami tego problemu, a dalsza część tego artykułu skupi się na naszych badaniach w tym obszarze.

Komórki dendrytyczne w przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej

Profesjonalne komórki prezentujące antygen są odpowiedzialne za prezentację antygenów nowotworowych zarówno limfocytom B, jak i T, a zatem mogą indukować zarówno humoralną, jak i komórkową odpowiedź przeciwko nowotworowi (Figura 1). W kilku badaniach opisano defekty funkcji komórek prezentujących antygen nosicieli nowotworu. [24-26] Z tego powodu komórki dendrytyczne są komórkami najsilniej prezentującymi antygen, są potencjalnymi celami dla szczepionek przeciwnowotworowych i immunoterapii. Ze względu na kluczową rolę, jaką komórki dendrytyczne odgrywają w indukcji odporności przeciwnowotworowej, badania w naszym laboratorium skupiły się na hipotezie, że defekty funkcji komórek dendrytycznych mogą potencjalnie odpowiadać za immunooporność niektórych nowotworów.

Czynniki pochodzenia nowotworowego, które mogą zakłócać rozwój lub funkcję komórek odpornościowych, odgrywają ważną rolę w ucieczce guzów z normalnego nadzoru immunologicznego. Wykazaliśmy, że komórki nowotworowe wydzielają rozpuszczalne czynniki, które mogą hamować dojrzewanie krwiotwórczych komórek progenitorowych CD34-dodatnich do funkcjonalnych komórek dendrytycznych podczas hodowli in vitro.[14,27]CD34-dodatnie hematopoetyczne komórki progenitorowe wyizolowano z ludzkiej krwi pępowinowej i hodowano in vitro w obecność czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), IL-4 i TNF-alfa.

Supernatanty z komórek nowotworowych, pochodzące z linii komórkowych gruczolakoraka okrężnicy i sutka, dodano do hematopoetycznych komórek progenitorowych w celu określenia wpływu czynników rozpuszczalnych pochodzących z guza na dojrzewanie komórek dendrytycznych in vitro. Funkcję komórek dendrytycznych zmierzono następnie za pomocą dwóch różnych testów: (1) zdolności dojrzałych komórek dendrytycznych do stymulowania proliferacji allogenicznych limfocytów T w reakcjach mieszanych leukocytów oraz (2) zdolności do wychwytywania dekstranu izotiocyjanianu fluoresceiny (FITC). odkryli, że supernatanty komórek nowotworowych dramatycznie zmniejszają funkcję komórek dendrytycznych. Komórki dendrytyczne otrzymane po hodowli hematopoetycznych komórek progenitorowych z supernatantami komórek nowotworowych były nie tylko upośledzone funkcjonalnie, ale także morfologicznie odmienne od dojrzałych komórek dendrytycznych.

Ogólnie liczba dojrzałych komórek dendrytycznych obecnych w hodowlach supernatantu komórek nowotworowych została zmniejszona od dwóch do trzech razy. Komórki te wyrażały obniżone poziomy markerów powierzchni dojrzałych komórek dendrytycznych i wykazywały kilka cech niedojrzałych komórek szpikowych. Supernatanty komórek nowotworowych nie hamowały proliferacji komórek progenitorowych CD34-dodatnich ani nie wpływały na całkowitą liczbę komórek progenitorowych CD34-dodatnich lub CD34-dodatnich/CD38-ujemnych, co wskazuje, że defekty wywołane przez supernatanty komórek nowotworowych nie wynikały z utraty komórek wielopotencjalnych. Komórki progenitorowe. Co więcej, zahamowanie funkcji komórek dendrytycznych zaobserwowano tylko wtedy, gdy supernatanty komórek nowotworowych zostały dodane w ciągu pierwszych 4 dni hodowli in vitro, co wskazuje na wpływ na wczesny rozwój komórek dendrytycznych.[14]

Eksperymenty z frakcjonowaniem wielkości wykazały, że działanie hamujące komórki dendrytyczne było ograniczone do frakcji supernatantów komórek nowotworowych o wielkości 30 do 50 kD. Przeciwciała neutralizujące przeciwko białkom w tym zakresie wielkości, o których wiadomo, że są wytwarzane przez komórki nowotworowe, dodano do mieszanych reakcji leukocytów w celu zidentyfikowania czynnika hamującego komórki dendrytyczne. Neutralizujące przeciwciała przeciwko VEGF, ale nie przeciwciała przeciwko TGF-beta, IL-10 lub c-kit, blokowały zdolność komórek dendrytycznych do stymulowania proliferacji allogenicznych komórek T [14] (Figura 2). Ponadto zaobserwowano ścisłą korelację między stężeniami VEGF a hamującą aktywnością supernatantów komórek nowotworowych w 12 zaobserwowanych liniach komórek nowotworowych. Dane te wskazują, że w hamowaniu funkcji komórek dendrytycznych przez supernatanty komórek nowotworowych zasadniczo pośredniczy VEGF.

Rola VEGF

Białko VEGF (34 do 43 kD) wiąże się specyficznie z komórkami śródbłonka i stymuluje angiogenezę oraz migrację komórek śródbłonka in vivo.[28] VEGF jest wytwarzany przez zdecydowaną większość guzów litych [28] i występuje w podwyższonych stężeniach w surowicy pacjentów z rakiem.[29] Ta nieprawidłowa ekspresja VEGF odgrywa ważną rolę w tworzeniu nowych naczyń nowotworowych, przyczyniając się do wzrostu guzów.[10] Zgodnie z tymi odkryciami, wytwarzanie VEGF przez nowotwory jest ściśle związane ze złymi rokowaniami.[12,30]

VEGF wiąże się z dwoma głównymi receptorami — VEGFR-1 (Flt-1) i VEGFR-2 (Flk-1/KDR). VEGF i jego receptory mają głęboki wpływ na wczesny rozwój i różnicowanie prekursorów zarówno naczyniowych, jak i krwiotwórczych.[9] Ekspresja VEGFR-1 przez CD34-dodatnie hematopoetyczne komórki progenitorowe została potwierdzona przez analizę reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją. prekursory hemangioblastów.[13] Hemangioblast jest jak dotąd nieodkrytą populacją komórek progenitorowych, która, jak się uważa, daje początek zarówno linii śródbłonkowej, jak i hematopoetycznej.

Funkcjonalną rolę VEGF wykazano również w komórkach krwiotwórczych. Istotną rolę VEGF w różnicowaniu hematopoetycznym podkreśla fakt, że heterozygotyczne nokauty VEGF są śmiertelne dla embrionów i mają wadliwe tworzenie wysp krwi.[9] Wykazano również, że VEGF hamuje apoptozę wywołaną promieniowaniem w normalnych hematopoetycznych komórkach macierzystych,[32] co sugeruje, że VEGF może działać jako czynnik przeżycia podczas hematopoezy. Ponadto VEGF może promować różnicowanie pewnych linii krwiotwórczych. Broxmeyer i wsp. wykazali, że VEGF wzmaga tworzenie kolonii przez dojrzałe podzbiory komórek progenitorowych granulocytów i makrofagów, jednocześnie hamując tworzenie kolonii, które nie są stymulowane przez te czynniki.[33] Na podstawie tych wcześniejszych badań wysunięto hipotezę, że VEGF dostarcza podwójnych sygnałów różnicowania podczas hematopoezy — sprzyjając przetrwaniu niektórych linii krwiotwórczych, ale hamując rozwój i dojrzewanie innych.

VEGF hamuje rozwój komórek dendrytycznych

Powyższe badania sugerowały, że VEGF jest czynnikiem pochodzącym z guza przynajmniej częściowo odpowiedzialnym za wadliwe dojrzewanie komórek dendrytycznych in vitro. Odkrycie to może dostarczyć mechanizmu wyjaśniającego unikanie nadzoru immunologicznego przez guz. W celu potwierdzenia roli VEGF w dojrzewaniu i funkcjonowaniu komórek dendrytycznych in vivo, myszom podawano ciągłą infuzję VEGF przez podskórne pompy osmotyczne (50 ng/h przez okres 28 dni). Ta technika wytwarza stężenia VEGF w surowicy w stanie stacjonarnym między 120 a 160 pg/ml, dobrze mieszczące się w patofizjologicznym zakresie obserwowanym u pacjentów w zaawansowanym stadium raka.[34]

Ciągła infuzja VEGF do myszy spowodowała znaczne zahamowanie rozwoju komórek dendrytycznych.[15] Zdolność śledzionowych komórek dendrytycznych do prezentowania antygenu allogenicznym limfocytom T została dramatycznie zmniejszona po 14 dniach infuzji VEGF. Stymulacja pierwotnej odpowiedzi immunologicznej na komórki dendrytyczne wirusa grypy oraz zdolność do przyjmowania dekstranu FITC również uległy znacznemu pogorszeniu. Wystąpiła również zmniejszona liczba komórek Langerhansa – wyspecjalizowanych komórek dendrytycznych w skórze – które miały upośledzoną zdolność do przyjmowania antygenu i migracji do węzłów chłonnych.[15,16]

Podczas gdy defekty funkcji komórek dendrytycznych obserwowano po 14 dniach infuzji VEGF, zaobserwowaliśmy istotne różnice w populacjach komórek krwiotwórczych jedynie po 28 dniach infuzji VEGF. Analiza sortowania komórek aktywowanych fluorescencją wykazała zmniejszony odsetek komórek dendrytycznych CD11c-dodatnich/B7-2-dodatnich zarówno w śledzionie, jak i węzłach chłonnych po 28 dniach VEGFinfusion. Wystąpiło dwukrotne zmniejszenie dojrzałych komórek dendrytycznych oczyszczonych z węzłów chłonnych i ponad czterokrotne zmniejszenie liczby komórek dendrytycznych wyizolowanych ze śledziony. Zmniejszyła się również proporcja limfocytów w śledzionie i pomimo czterokrotnego wzrostu ogólnej komórkowości śledziony, liczba limfocytów B i limfocytów T uległa zmniejszeniu. W tym samym czasie znacznie wzrosła liczba komórek szpiku Gr1-dodatnich i komórek erytroidalnych Ter119-dodatnich.[15]

Frakcja limfocytów obecnych w węzłach chłonnych myszy, którym podawano VEGF (28 dni) nie uległa zmianie, ale nastąpiła dramatyczna zmiana w stosunku limfocytów B do limfocytów T, z ponad trzykrotnym wzrostem odsetka limfocytów B. Niedojrzałe Komórki mieloidalne i erytroidalne również były zwiększone w węzłach chłonnych. Nie było widocznych zmian w odsetku komórek macierzystych lub komórek śródbłonka w tych tkankach.[15] Ogólnie nasze dane wskazują, że ciągła infuzja VEGF powoduje zahamowanie funkcji komórek dendrytycznych, zmiany liczby limfocytów oraz akumulację niedojrzałych komórek szpiku i granulocytów. Podobnie do tego, co zaobserwowaliśmy in vitro, wpływ rozwoju komórek ondendrytycznych VEGF jest widoczny w ciągu pierwszych kilku dni infuzji, monitorowany za pomocą testów tworzenia kolonii na krwiotwórczych komórkach progenitorowych z ujemnym wynikiem oznaczenia Lin.[15]

Defekty komórek dendrytycznych

Wadliwe działanie komórek dendrytycznych obserwowano wcześniej zarówno u chorych na raka, jak iu myszy z nowotworem. [24-26] Jednak mechanizmy prowadzące do dysfunkcji komórek dendrytycznych, jak również kliniczne znaczenie tego zjawiska, pozostają niejasne. W badaniu 93 pacjentów z rakiem piersi, głowy/szyi i płuc zaobserwowano kliniczną korelację między dysfunkcją komórek dendrytycznych a progresją choroby.[34] W szczególności liczba dojrzałych komórek dendrytycznych została drastycznie zmniejszona we krwi obwodowej i węzłach chłonnych drenujących guzy pacjentów z nowotworami. Wyniki te wskazują raczej na ogólnoustrojowy niedobór odporności u pacjentów z rakiem niż na zlokalizowany efekt guza.

Spadki komórek dendrytycznych były również związane ze wzrostem niedojrzałych komórek szpikowych. Obecność tych niedojrzałych komórek krwiotwórczych była ściśle skorelowana ze stadium i czasem trwania choroby, a defekty zostały częściowo skorygowane dzięki skutecznej resekcji chirurgicznej guza. Obecność niedojrzałych komórek krwiotwórczych we krwi obwodowej pacjentów onkologicznych była również związana ze zwiększonym poziomem VEGF w osoczu, ale nie IL-6, GM-CSF, czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF), IL-10 czy TGF-beta Łącznie te odkrycia sugerują, że VEGF jest jednym z głównych rozpuszczalnych czynników wytwarzanych przez nowotwory w celu tłumienia funkcji immunologicznych.

Przeciwciała przeciwko VEGF wzmacniają immunoterapię

Nieodpowiednia funkcja komórek dendrytycznych u gospodarzy z nowotworem może być jednym z czynników osłabiających skuteczność immunoterapii nowotworów. Jeśli VEGF jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za upośledzenie dojrzewania i funkcji komórek dendrytycznych, to hamowanie VEGF powinno skorygować ten defekt u pacjentów z nowotworami. Oprócz ich działania antyangiogennego, strategie terapeutyczne ukierunkowane na VEGF mogą prowadzić do poprawy funkcji odpornościowej. Zbadaliśmy nową kombinację terapii antyangiogennej i immunoterapii ukierunkowanej na VEGF przy użyciu dwóch podskórnych modeli nowotworów u myszy: komórek D459 z ekspresją zmutowanego ludzkiego p53 i mięsaka MethA z mutacjami punktowymi w endogennym genie p53.[35]

Terapię przeciwciałem przeciwko mysim VEGF (10 mg dootrzewnowo dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie) rozpoczęto, gdy guzy stały się wyczuwalne palpacyjnie. Terapia anty-VEGF znacząco poprawiła liczbę i funkcję komórek dendrytycznych pochodzących z węzłów chłonnych i śledziony, izolowanych od tych zwierząt z nowotworem, chociaż leczenie nowotworów samym przeciwciałem anty-VEGF nie miało wpływu na tempo wzrostu nowotworu. Terapia przeciwciałem anty-VEGF poprawiła również skuteczność immunoterapii przeciwnowotworowej, gdy jest podawana w połączeniu z komórkami dendrytycznymi pulsowanymi peptydami odpowiadającymi peptydom p53 specyficznym dla mutacji.[35]

Ograniczone dane wskazują również, że przeciwciała przeciwko VEGF są w stanie zasadniczo skorygować defekty komórek dendrytycznych u pacjentów z rakiem. W małym badaniu pilotażowym trzem pacjentom z przerzutowym rakiem płuc podano przeciwciała przeciwko VEGF. U wszystkich trzech pacjentów zaobserwowano całkowite odwrócenie wszystkich defektów dojrzewania komórek dendrytycznych.[34] Trwają dalsze badania kliniczne nad zastosowaniem leków ukierunkowanych na VEGF, w których wykorzystuje się różne strategie przerywania sygnalizacji VEGF. Strategie te obejmują przeciwciała monoklonalne, rybozymy i specyficzne inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej, ogólnie w połączeniu z chemioterapią i ukierunkowane na różne miejsca chorobowe. Bardziej istotne dla tej dyskusji, połączenie terapii anty-VEGF z immunoterapiami może radykalnie poprawić ich skuteczność, planowanych jest kilka takich badań.

Limfocyty T w przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej

Oprócz defektów w komórkach dendrytycznych i innych komórkach szpikowych, niedobory odporności związane z nowotworem zaobserwowano również w grasicy i komórkach T. [2-8] Chociaż zanik grasicy towarzyszy normalnemu starzeniu się [36], często występuje również przedwczesna inwolucja grasicy. obserwowane u pacjentów z nowotworami złośliwymi wieku dziecięcego [37] często powraca po leczeniu. Może to być modelowane u myszy z przeszczepionym gruczolakorakiem sutka, które wykazują szybką inwolucję grasicy związaną z ubytkiem i/lub zmianami w subpopulacjach tymocytów. grasica i progresja przez rozwojowe punkty kontrolne tymocytów pozostają słabo poznane. Oprócz defektów komórek dendrytycznych, myszy bez nowotworu leczone ciągłym wlewem rekombinowanego czynnika VEGF mają zmniejszoną liczbę limfocytów T w węzłach chłonnych i śledzionie [15], a zatem VEGF jest kandydatem na mediatora związanego z nowotworem ubytku grasicy. .

Po 3 do 4 tygodniach leczenia VEGF, jak opisano powyżej, zaobserwowaliśmy radykalne zmniejszenie wielkości grasicy i uderzające zmniejszenie komórkowości tymocytów w porównaniu z dopasowanymi wiekowo kontrolami z roztworem soli fizjologicznej buforowanej fosforanem (PBS) (dane niepublikowane) . Normalnie wyraźne rozróżnienie między obszarami korowymi i rdzeniowymi grasicy nie jest już obecne, a szerokie obszary hipokomórkowe zawierające kolagen, fibroblasty i rozszerzone naczynia krwionośne oddzielały pozostałe pęcherzyki. Względny odsetek zarówno komórek nabłonka grasicy, jak i struktur naczyniowych jest zwiększony w płatach traktowanych VEGF, co wskazuje, że utrata komórek ogranicza się głównie do populacji limfocytów. Nie ma znaczącej różnicy w wielkości, strukturze lub komórkowości grasicy po infuzji trwającej mniej niż 14 dni lub po infuzji PBS, co sugeruje, że obserwowane efekty nie były spowodowane stresem pooperacyjnym.

Zanik grasicy towarzyszy dramatycznemu spadkowi całkowitej liczby tymocytów, a utrata ta jest nieproporcjonalnie obserwowana w populacjach tymocytów CD4-dodatnich/CD8-dodatnich. Wydaje się, że nie wiąże się to ze znacznym wzrostem inapoptozy lub zatrzymaniem cyklu komórkowego, a VEGF nie ma wpływu na rozwój tymocytów w hodowli płodowych narządów grasicy (dane niepublikowane). Wszystkie nasze dane wskazują, że VEGF działa raczej na przodków grasicy niż bezpośrednio na samą grasicę. Proponujemy, że traktowanie VEGF prowadzi do wadliwego wysiewu progenitorów pochodzących z grasicy przez szpik kostny, a ponieważ te najwcześniejsze tymocyty nie zastępują dojrzewających limfocytów T migrujących na obwód, następuje ubytek całkowitych tymocytów.

Wykazaliśmy również, że hematopoetyczne komórki progenitorowe ze szpiku kostnego myszy traktowanych VEGF, po przeniesieniu do napromieniowanego gospodarza, odtwarzają grasicę 2,5 do 3 razy wydajniej niż kontrolne hematopoetyczne komórki progenitorowe. Wskazuje to na zwiększoną liczbę funkcjonalnych progenitorów skierowanych do grasicy w szpiku zwierząt leczonych VEGF. Zatem wydaje się, że VEGF indukuje blokadę w różnicowaniu prekursorów grasicy z limfoidalnych prekursorów w szpiku, powodując nagromadzenie komórek powyżej tego bloku. Dane te są zgodne z naszymi danymi dotyczącymi komórek dendrytycznych i wzmacniają hipotezę, że VEGF wpływa na rozwój i różnicowanie wiele linii hematopoetycznych.

Sygnalizacja VEGF w hematopoetycznych komórkach progenitorowych

Wykazaliśmy, że VEGF wpływa na zdolność hematopoetycznych komórek progenitorowych do różnicowania się w funkcjonalne komórki dendrytyczne we wczesnych stadiach hematopoezy i indukuje dramatyczny zanik grasicy i wadliwe dojrzewanie komórek T in vivo. Znaczące wysiłki badawcze koncentrowały się na mechanizmach molekularnych i szlakach sygnałowych, które są odpowiedzialne za ten efekt. Wykazaliśmy, że VEGF wiąże się ze specyficznymi receptorami na powierzchni krwiotwórczych komórek progenitorowych.[17] To wiązanie może być pomyślnie współzawodnione przez łożyskowy czynnik wzrostu, co wskazuje, że sygnalizacja jest przynajmniej częściowo osiągana przez wiązanie VEGF z receptorem VEGFR-1 (Flt-1). Ponadto liczba miejsc wiążących dostępnych dla VEGF zmniejszała się wraz z dojrzewaniem komórek dendrytycznych i korelowała ze zmniejszonymi poziomami ekspresji mRNA VEGFR-1 w komórkach późnego stadium.

Szlak sygnałowy NF-kappaB został powiązany z różnicowaniem i funkcją różnych linii komórek odpornościowych. [42-47] Istnieje pięć znanych białek NF-kappaB/Rel: Rel-A (p65), Rel-B, c-Rel , p50 i p52. Hetero-andhomodimery członków rodziny czynników transkrypcyjnych NF-kappaB są sekwestrowane w cytoplazmie komórek przez białka inhibitorowe: I-kappaB-alfa, I-kappaB-beta,I-kappaB-epsilon, I-kappaB-gamma i Bcl -3. W aktywacji NF-kappaB pośredniczy fosforylacja, ubikwitynacja i degradacja I-kappaB, po której następuje translokacja NF-kappaB do jądra. Znane szlaki sygnalizacyjne wykazujące znaczenie sygnalizacji NF-kappaB w układzie odpornościowym obejmują TNF-alfa, IL-1alfa, receptory antygenowe na limfocytach B i T oraz cząsteczki kostymulujące, takie jak CD28 i CD40.[45,47-50]

Już 30 minut po indukcji TNF-alfa [17] VEGF hamuje indukowane przez TNF-alfa wiązanie NF-kappaB z docelowymi sekwencjami DNA w hematopoetycznych komórkach progenitorowych (patrz Ryc. 3).[15] VEGF również znacząco hamuje zależną od NF-kappaB aktywację transkrypcji genu reporterowego w komórkach dendrytycznych podczas pierwszych 24 godzin hodowli. Dodatkowo, traktowanie VEGF krwiotwórczych komórek progenitorowych obniżyło poziomy mRNA Rel-Band c-Rel w ciągu 7 do 10 dni hodowli. Aby ocenić znaczenie biologiczne hamowania przez VEGF sygnalizacji NF-kappaB, zastosowaliśmy anadenowirus, który koduje dominujący inhibitor I-kappaB. Inhibitor ten, określany jako I-kappaB-DN, skutecznie blokuje aktywność NF-kappaB w hematopoetycznych komórkach progenitorowych we wczesnych stadiach ich różnicowania.

Co ważne, ekspresja I-kappaB-DN odtwarza hamujący wpływ VEGF na różnicowanie hematopoetycznych komórek progenitorowych. Zastąpienie VEGF łożyskowym czynnikiem wzrostu również skutkowało zmniejszeniem lokalizacji jądra NF-kappaB i wiązania z sekwencjami docelowymi.[17] Na podstawie tych danych wnioskujemy, że VEGF blokuje aktywację NF-kappaB przez TNF-alfa, a NF-kappaB odgrywa istotną rolę w dojrzewaniu komórek dendrytycznych z krwiotwórczych komórek progenitorowych. Odkrycia te sugerują również mechanizm, dzięki któremu czynniki rozpuszczalne pochodzące z guza mogą bezpośrednio zmniejszać odpowiedź immunologiczną na antygeny nowotworowe.

Nowsze badania w naszym laboratorium wykazały, że traktowanie komórek dendrytycznych TNF-alfa indukuje translokację jądrową kompleksów NF-kappaB zawierających Rel-A (wyniki niepublikowane). W przeciwieństwie do tego, VEGF jest zdolny do niezależnej sygnalizacji przez szlak sygnalizacyjny NF-kappaB, ale indukcja sygnalizacji NF-kappaB odbywa się za pośrednictwem odrębnych podjednostek Rel. Samo leczenie VEGF indukuje translokację kompleksów zawierających Rel-B. Co zaskakujące, indukcja Rel-B nie była konieczna do hamowania za pośrednictwem VEGF sygnalizacji NF-kappaB przez TNF-alfa, ponieważ podobne efekty zaobserwowano w komórkach dendrytycznych myszy z nokautem Rel-B -/- w porównaniu z typem dzikim i heterozygotycznym (Rel-B + /-) formanty.

Translokacja jądrowa NF-kappaB jest indukowana przez degradację związanego z I-kappaBvia aktywacji IKK (inhibitor kinazy -kappaB). Inkubacja z VEGF zmniejszyła indukowaną przez TNF-alfa aktywację IKK, zmniejszyła fosforylację I-kappaB i upośledzoną degradację I-kappaB-alfa i I-kappaB-epsilon w hodowlanych hematopoetycznych komórkach progenitorowych. Pod nieobecność TNF-alfa, VEGF nie miał wpływu na fosforylację lub degradację I-kappaB. Obecnie mechanizmy, za pomocą których VEGF hamuje aktywację IKK indukowaną TNF-alfa, pozostają nieznane (wyniki niepublikowane).

Zarówno VEGFR-1, jak i VEGFR-2 są członkami rodziny fms kinasereceptorów tyrozynowych. Jako takie było zaskakujące, że SU5416, silny inhibitor aktywności kinazy tyrozynowej VEGFR-1(Flt-1) i VEGFR-2 (Flk-1/KDR), nie odwrócił hamującego wpływu VEGF na aktywację NF-kappaB. Odkrycia te wskazują, że w efektach VEGF pośredniczy szlak sygnalizacyjny inny niż kinaza tyrozynowa. Argument przemawiający za szlakiem sygnalizacyjnym innym niż kinaza tyrozynowy dla VEGF jest dodatkowo wzmacniany przez badania knockout VEGFR-1 i VEGFR-2. Mutacje zerowe tych receptorów są śmiertelne dla embrionów [10,51], podczas gdy myszy z adelecją w wewnątrzkomórkowej domenie VEGFR-1 są zdolne do życia.[52] Ten ostatni zmutowany szczep jest całkowicie pozbawiony domeny kinazy tyrozynowej VEGFR-1, ale nie wykazuje żadnych znaczących defektów w rozwoju.

Ponadto, nokaut domeny wewnątrzkomórkowej VEGFR-1 wydaje się nie mieć wpływu na angiogenezę i unaczynienie w wieku dorosłym, co wskazuje, że VEGFR-1 pełni istotną funkcję w rozwoju, która nie jest związana z jego aktywnością tyrozynekinazy. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy myszy pozbawione domeny cytoplazmatycznej VEGFR-1 wykazują defekty hematopoezy. Ta informacja jest ważna przy rozważaniu zastosowania terapii ukierunkowanych na anty-VEGFR-1. Obecność zasadniczego szlaku sygnałowego VEGF, który jest niezależny od aktywności kinazy tyrozynowej VEGFR-1, może dostarczać mechanistycznego wyjaśnienia podwójnej aktywności VEGF. Jeden szlak może być odpowiedzialny za angiogenne właściwości VEGF, podczas gdy alternatywna kaskada sygnalizacyjna może pośredniczyć w tłumieniu odpowiedzi immunologicznych na nowotwory. Analiza sygnalizacji VEGF jest ważnym celem rozwoju terapii adiuwantowych anty-VEGF.

Streszczenie

Wykazaliśmy, że VEGF promuje powstawanie guza na kilka sposobów. Oprócz dobrze udokumentowanej roli w neowaskularyzacji guza, VEGF pośredniczy również w unikaniu normalnego nadzoru immunologicznego przez guza poprzez hamowanie rozwoju zarówno komórek dendrytycznych, jak i komórek T. Inne linie krwiotwórcze mają odwrotny wpływ. Defekty te objawiają się upośledzeniem rozpoznawania przez układ odpornościowy antygenów nowotworowych prezentowanych na powierzchni komórki, a zatem pozwalają nowotworowi uniknąć zniszczenia przez immunologiczne komórki efektorowe. Tłumienie rozwoju komórek dendrytycznych przez VEGF obserwuje się zarówno in vitro, jak i in vivo i pojawia się wcześnie w różnicowaniu komórek dendrytycznych z krwiotwórczych komórek progenitorowych. Defekty w rozwoju komórek T przejawiają się przede wszystkim w dramatycznej indukcji atrofii grasicy i utracie komórkowości tymocytów.

Wydaje się, że rozwój obu linii genetycznych jest hamowany przez aktywność VEGF w szpiku kostnym w postaci jednowczesnych hematopoetycznych komórek progenitorowych. Znaczenie VEGF jako rozpuszczalnego czynnika pochodzącego z guza, który jest odpowiedzialny za hamowanie funkcji komórek odpornościowych, jest podkreślane zarówno w klinicznym, jak i przedklinicznym modelu doświadczalnym. Przeciwciała przeciwko VEGF ratują defekty dojrzewania komórek dendrytycznych u pacjentów z nowotworami i zwierząt z nowotworem, a w obu układach obserwuje się atrofię grasicy związaną z nowotworem złośliwym.

W skutkach komórek dendrytycznych prawdopodobnie pośredniczy sygnalizacja VEGF przez VEGFR-1, który jest transdukowany za pośrednictwem szlaku niezależnego od kinazy tyrozynowej, i stawiamy hipotezę, że podobny mechanizm sygnalizacji u progenitorów limfoidalnych. Funkcjonalnym wynikiem sygnalizacji VEGFR-1 jest upośledzona indukcja NF-kappaB, rodziny czynników transkrypcyjnych, o których wiadomo, że są ważne dla rozwoju krwiotwórczego. Dalsze badania nad rolą VEGF w unikaniu odporności, jego mechanizmów działania i znaczenia klinicznego mogą dostarczyć nowych informacji na temat opracowanie nowych strategii terapeutycznych w celu wzmocnienia immunoterapii przeciwnowotworowej.

Bibliografia:

1. Kavanaugh DY, Carbone DP: Dysfunkcja immunologiczna w raku. Hem Onc ClinNorth Am 10:927-951, 1996.

2. Johnsen AK, Templeton, DJ, Sy M, i wsp.: Niedobór prezentacji transportera dla antygenu (TAP) w komórkach nowotworowych pozwala uniknąć nadzoru immunologicznego i zwiększa nowotworzenie. J Immunol 163:4224-4231, 1999.

3. Finke J, Ferrone S, Frey A i wsp.: Gdzie się podziały wszystkie limfocyty T? Mechanizmy unikania odporności przez nowotwory. Immunol Today 20:158-160, 1999.

4. Antonia SJ, Extermann M, Flavell RA: guzy o braku odpowiedzi immunologicznej. Kryt. Rev Oncog 9:35-41, 1998.

5. Kiessling R, Wasserman K, Horiguchi S i wsp.: Zaburzenia immunologiczne wywołane przez guz [patrz komentarze]. Cancer Immunol Immunother 48:353-362, 1999.

6. Shu S, Plautz GE, Krauss JC i wsp.: Immunologia nowotworów. JAMA 278: 1972-1981, 1997.

7. Pawelec G, Zeuthen J, Kiessling R: Ucieczka od odporności przeciwnowotworowej gospodarza. Crit Rev Oncog 8: 111-141, 1997.

8. mgr Markiewicz, Gajewski TF: Układ odpornościowy jako przeciwnowotworowy wskaźnik wartowniczy: wymagania molekularne dla przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Kryt. Rev Oncog10:247-260, 1999.

9. Ferrara N, Carver-Moore K, Chen H i wsp.: Heterozygotyczna letalność embrionów indukowana przez ukierunkowaną inaktywację genu VEGF. Natura 380:439-442, 1996.

10. Ferrara N, Davis-Smyth T: Biologia czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Endocr Obj 18:4-25, 1997.

11. Toi M, Hoshina S, Takayanagi T i wsp.: Związek ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego z angiogenezą guza i wczesnym nawrotem pierwotnego raka piersi. Jpn J Cancer Res 85:1045-1049, 1994.

12. Toi M, Taniguchi T, Yamamoto Y i wsp.: Kliniczne znaczenie określenia czynników angiogennych. Eur J Cancer 32A:2513-2519, 1996.

13. Ziegler BL, Valtieri M, Porada GA i in.: Receptor KDR: kluczowy marker definiujący hematopoetyczne komórki macierzyste. Nauka 285:1553-1558, 1999.

14. Gabrilovich DI, Chen HL, Girgis KR i wsp.: Wytwarzanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego przez guzy ludzkie hamuje funkcjonalne dojrzewanie komórek dendrytycznych. Nat Med 2:1096-1103, 1996.

15. Gabrilovich D, Ishida T, Oyama T i wsp.: Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego hamuje rozwój komórek dendrytycznych i dramatycznie wpływa na różnicowanie wielu linii krwiotwórczych in vivo. Krew 92:4150-4166,1998.

16. Ishida T, Oyama T, Carbone DP, et al: Wadliwa funkcja Langerhanscells u zwierząt z nowotworem jest wynikiem wadliwego dojrzewania krwiotwórczych przodków. J Immunol 161:4842-4851, 1998.

17. Oyama T, Ran S, Ishida T i wsp.: Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego wpływa na dojrzewanie komórek dendrytycznych poprzez hamowanie aktywacji czynnika jądrowego-kappaB w hemopoetycznych komórkach progenitorowych. J Immunol 160:1224-1232, 1998.

18. Boon T: W kierunku analizy genetycznej antygenów odrzucenia nowotworu. Adv Cancer Res 58:177-210, 1992.

19. Boon T, van der Bruggen P: ludzkie antygeny nowotworowe rozpoznawane przez limfocyty. J Exp Med 183:725-729, 1996.

20. Boon T, Cerottini J-C, Van der Eynde B i wsp.: Antygeny nowotworowe rozpoznawane przez limfocyty T. Annu Rev Immunol 12:337-365, 1994.

21. Ciernik IF, Carbone DP: Antygeny peptydowe pochodzące z genu supresorowego guza. Meth Enzymol 8:225-233, 1995.

22. Coulie PG, Lehmann F, Lethe B i wsp.: Zmutowana sekwencja intronu koduje peptyd antygenowy rozpoznawany przez cytolityczne limfocyty T na ludzkim czerniaku. Proc Natl Acad Sci USA 92:7976-7980, 1995.

23. Van Pel A, DePlaen E, Lurquin C i wsp.: Identyfikacja genów kodujących antygeny nowotworowe zdefiniowane przez komórki T. Int Symp Princess Takamatsu Cancer Res Fund 19:255-263, 1988.

24. Alcalay J, Kripke ML: Aktywność prezentująca antygen drenażu komórek węzłów chłonnych od myszy pomalowanych alergenem kontaktowym podczas kancerogenezy w ultrafiolecie. J Immunol 146:1717-1721, 1991.

25. Erroi A, Sironi M, Chiaffarino F i wsp.: IL1 i IL6 uwalniane przez makrofagi związane z nowotworem z ludzkiego raka jajnika. Int J Cancer 44: 795-801, 1989.

26. Watson GA, Lopez DM: Nieprawidłowa prezentacja antygenu przez makrofagi myszy z nowotworem jest zaangażowana w regulację w dół ich odpowiedzi komórek T. J Immunol 155:3124-3134, 1995.

27. Gabrilovich DI, Nadaf S, Corak J i in.: Komórki dendrytyczne w odpowiedziach przeciwnowotworowych. II.Komórki dendrytyczne wyhodowane z prekursorów szpiku kostnego, ale nie z dojrzałych DC myszy z nowotworem, są skutecznymi nośnikami antygenu w terapii ustalonych nowotworów. Celi Immunol 170: 111-119, 1996.

28. Ferrara N, Houck K, Jakeman L i wsp.: Właściwości molekularne i biologiczne rodziny białek czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Endocr Rev 13:18-32, 1992.

29. Kondo S, Asano M, Matsuo K i wsp.: Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego/czynnik przepuszczalności naczyń jest wykrywalny w surowicach myszy z nowotworem i pacjentów z rakiem. Biochem Biophys Acta 1221:211-214, 1994.

30. Ellis LM, Fidler IJ: Angiogeneza i przerzuty. Eur J Cancer 32A,2451-2460, 1996.

31. Hoehn GT, Stokland T, Amin S i wsp.: Tnk1: Nowy wewnątrzkomórkowy gen tyrozynekinazy wyizolowany z ludzkich komórek macierzystych/progenitorowych CD34+/Lin-/CD38-pępowinowej ludzkiej krwi pępowinowej. Oncogene 12:903-913, 1996.

32. Katoh O, Tauchi H, Kawaishi K i wsp.: Ekspresja genu receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), KDR, w komórkach krwiotwórczych i hamujący wpływ VEGF na apoptotyczną śmierć komórek spowodowaną promieniowaniem jonizującym. Cancer Res 55: 5687- 5692, 1995.

33. Broxmeyer HE, Cooper S, Li ZH i wsp.: Wpływy regulacyjne komórek progenitorowych szpiku na czynnik wzrostu komórek śródbłonka naczyniowego. Int J Hematol 62:203-215,1995.

34. Almand B, Resser JR, Lindman B i wsp.: Kliniczne znaczenie wadliwego różnicowania komórek dendrytycznych w raku. Clin Cancer Res 6: 1755-1766, 2000.

35. Gabrilovich DI, Ishida T, Nadaf S i wsp.: Przeciwciała przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego zwiększają skuteczność immunoterapii raka poprzez poprawę endogennej funkcji komórek dendrytycznych. Clin Cancer Res 5:2963-2970, 1999.

36. Pawelec G, Effros RB, Caruso C i wsp.: Komórki T i starzenie się (aktualizacja z lutego 1999 r.). Przód Biosci 4:D216-D269, 1999.

37. Zhang M: [Związki między grasicą, innymi narządami odpornościowymi i różnymi chorobami u dzieci (analiza 621 przypadków)]. Chung Hua Ping Li HsuehTsa Chih 18:92-95, 1989.

38. Adkins B, Charyulu V, Sun QL i wsp.: Wczesny blok dojrzewania jest związany z inwolucją grasicy u myszy z nowotworem sutka. J Immunol164:5635-5640, 2000.

39. Fu Y, Paul RD, Wang Y i wsp.: Inwolucja grasicy i fenotypy tymocytów wywołane przez mysiego gruczolakoraka sutka. J Immunol 143:4300-4307,1989.

40. Lee MY, Rosse C: Ubytek subpopulacji limfocytów w pierwotnych i wtórnych narządach limfatycznych myszy przez przeszczepionego raka sutka wywołującego granulocytozę. Cancer Res 42:1255-1260, 1982.

41. Thomas E, Smith DC, Lee MY i wsp.: Indukcja rozrostu granulocytów, atrofii grasicy i hiperkalcemii przez wybraną subpopulację mysiego gruczolakoraka sutka. Cancer Res 45:5840-5844, 1985.

42. Grossmann M, Nakamura Y, Grumont R i wsp.: Nowe spojrzenie na role czynników transkrypcyjnych ReL / NF-kappa B w funkcji odpornościowej, hemopoezie i chorobach ludzkich. Int J Biochem Celi Biol 31:1209-1219, 1999.

43. Ghosh S, May MJ, Kopp EB: białka NF-kappa B i Rel: ewolucyjnie konserwowane mediatory odpowiedzi immunologicznych. Annu Rev Immunol 16:225-260, 1998.

44. Wulczyn FG, Krappmann D, Scheidereit C: Rodziny NF-kappa B/Rel i I kappa Bgene: mediatory odpowiedzi immunologicznej i zapalenia. J Mol Med74:749-769, 1996.

45. Baeuerle PA, Henkel T: Funkcja i aktywacja NF-kappa B w układzie odpornościowym. Annu Rev Immunol 12:141-179, 1994.

46. ​​Stankovski I, Baltimore D: Aktywacja NF-kB: ujawniona kinaza IkB.Cell 91:299-302, 1997.

47. Thanos D, Maniatis T: NF-kB: Lekcja wartości rodzinnych. Komórka 80: 529-532, 1995.

48. Verma IM, Stevenson JK, Schwarz EM i in.: Rodzina Rel/NF-kappa B/I kappa B: Intymne opowieści o asocjacji i dysocjacji. Genes Dev 9:2723-2735,1995.

49. Baeuerle PA, Baltimore D: NF-kappa B: Dziesięć lat później. Komórka 87: 13-20, 1996.

50. Baldwin AS: Białka NF-kappa B i I kappa B: Nowe odkrycia i spostrzeżenia. Annu Rev Immunol 14:649-683, 1996.

51. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S i in.: Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i jego receptory. FASEB J 13:9-22, 1999.

52. Hiratsuka S, Minowa O, Kuno J i in.: Flt-1 pozbawiony kinazy tyrozynowej jest wystarczający do normalnego rozwoju i angiogenezy u myszy. Proc NatlAcad Sci USA 95:9349-9354, 1998.


Zależna od komórek odpowiedź na nowotwory

Komórkowe odpowiedzi immunologiczne mogą być skierowane przeciwko komórkom nowotworowym, z których wiele nie ma normalnego dopełnienia własnych białek, co czyni je celem eliminacji. Nieprawidłowe komórki rakowe mogą również prezentować antygeny nowotworowe. Te antygeny nowotworowe nie są częścią procesu przesiewowego stosowanego do eliminacji limfocytów podczas rozwoju, dlatego chociaż są autoantygenami, mogą stymulować i kierować adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną przeciwko nieprawidłowym komórkom.

Prezentacja antygenów nowotworowych może stymulować natywne limfocyty T pomocnicze do aktywacji przez cytokiny, takie jak IL-12, i różnicowania się w Th1 komórka. ThKomórki 1 uwalniają cytokiny, które mogą aktywować komórki naturalnych zabójców (NK) i wzmacniać zabijanie aktywowanych cytotoksycznych limfocytów T. Zarówno komórki NK, jak i cytotoksyczne komórki T mogą rozpoznawać i celować w komórki rakowe oraz indukować apoptozę poprzez działanie perforyn i granzymów. Ponadto aktywowane cytotoksyczne limfocyty T mogą wiązać się z białkami powierzchniowymi komórek nieprawidłowych i indukować apoptozę poprzez drugi mechanizm zabijania zwany szlakiem cytotoksycznym CD95 (Fas).

Pomimo tych mechanizmów usuwania komórek rakowych z organizmu, rak pozostaje częstą przyczyną śmierci. Niestety nowotwory złośliwe mają tendencję do aktywnego tłumienia odpowiedzi immunologicznej na różne sposoby. W niektórych nowotworach same komórki odpornościowe są rakowe. W białaczce limfocyty, które normalnie ułatwiałyby odpowiedź immunologiczną, stają się nieprawidłowe. W innych nowotworach komórki rakowe mogą stać się oporne na indukcję apoptozy. Może to nastąpić poprzez ekspresję białek błonowych, które wyłączają cytotoksyczne limfocyty T lub indukują regulatorowe limfocyty T, które mogą wyłączać odpowiedzi immunologiczne.

Mechanizmy, za pomocą których komórki rakowe zmieniają odpowiedź immunologiczną, wciąż nie są w pełni poznane i jest to bardzo aktywny obszar badań. Wraz ze wzrostem wiedzy naukowców na temat odporności nabytej, terapie przeciwnowotworowe, które wykorzystują obronę immunologiczną organizmu, mogą pewnego dnia być bardziej skuteczne w leczeniu i eliminowaniu raka.

  1. Jak komórki nowotworowe tłumią układ odpornościowy?
  2. Opisz, w jaki sposób układ odpornościowy rozpoznaje i niszczy komórki rakowe.

Pierwotny niedobór odporności (PID)

Szereg rzadkich chorób cechuje się podwyższoną podatnością na infekcje począwszy od dzieciństwa. Pierwotny niedobór odporności jest również znany jako „wrodzone niedobory odporności”. Wiele z tych zaburzeń ma charakter dziedziczny i jest autosomalnie recesywny lub sprzężony z chromosomem X. Istnieje ponad 80 rozpoznanych zespołów pierwotnego niedoboru odporności, które są generalnie pogrupowane według części układu odpornościowego, która działa nieprawidłowo, takich jak limfocyty lub granulocyty. Leczenie pierwotnych niedoborów odporności zależy od charakteru wady i może obejmować wlew przeciwciał, długotrwałe antybiotyki oraz (w niektórych przypadkach) przeszczep komórek macierzystych.


Zawartość

Genetyczne i epigenetyczne Edytuj

Istnieje zróżnicowany schemat klasyfikacji różnych zmian genomowych, które mogą przyczyniać się do powstawania komórek rakowych. Wiele z tych zmian to mutacje lub zmiany w sekwencji nukleotydowej genomowego DNA. Istnieje również wiele zmian epigenetycznych, które zmieniają ekspresję genów. Aneuploidia, obecność nieprawidłowej liczby chromosomów, jest jedną zmianą genomową, która nie jest mutacją i może wiązać się z uzyskaniem lub utratą jednego lub więcej chromosomów w wyniku błędów w mitozie. Mutacje na dużą skalę obejmują delecję lub duplikację części chromosomu. Amplifikacja genomu zachodzi, gdy komórka uzyskuje wiele kopii (często 20 lub więcej) małego regionu chromosomalnego, zwykle zawierającego jeden lub więcej onkogenów i przylegający materiał genetyczny. Translokacja występuje, gdy dwa oddzielne regiony chromosomów ulegają nieprawidłowej fuzji, często w charakterystycznym miejscu. Dobrze znanym tego przykładem jest chromosom Philadelphia lub translokacja chromosomów 9 i 22, która występuje w przewlekłej białaczce szpikowej i powoduje wytwarzanie białka fuzyjnego BCR-abl, onkogennej kinazy tyrozynowej. Mutacje na małą skalę obejmują mutacje punktowe, delecje i insercje, które mogą wystąpić w promotorze genu i wpływać na jego ekspresję lub mogą wystąpić w sekwencji kodującej gen i zmieniać funkcję lub stabilność jego produktu białkowego. Zakłócenie pojedynczego genu może również wynikać z integracji materiału genomowego wirusa DNA lub retrowirusa, a takie zdarzenie może również skutkować ekspresją wirusowych onkogenów w zaatakowanej komórce i jej potomkach.

Uszkodzenia DNA Edytuj

Uszkodzenie DNA jest uważane za główną przyczynę raka. [9] Ponad 60 000 nowych naturalnie występujących uszkodzeń DNA powstaje średnio na ludzką komórkę dziennie z powodu endogennych procesów komórkowych (patrz artykuł Uszkodzenie DNA (występujące naturalnie)).

Dodatkowe uszkodzenia DNA mogą wynikać z ekspozycji na czynniki egzogenne. Jako jeden z przykładów egzogennego czynnika rakotwórczego, dym tytoniowy powoduje zwiększone uszkodzenia DNA, a to uszkodzenie DNA prawdopodobnie powoduje wzrost raka płuc z powodu palenia. [10] W innych przykładach światło UV z promieniowania słonecznego powoduje uszkodzenia DNA, które są ważne w czerniaku, [11] Helicobacter pylori infekcja wytwarza wysoki poziom reaktywnych form tlenu, które uszkadzają DNA i przyczyniają się do raka żołądka, [12] i Aspergillus flavus aflatoksyna metabolitu jest czynnikiem uszkadzającym DNA, który jest przyczyną raka wątroby. [13]

Uszkodzenia DNA mogą być również spowodowane przez substancje wytwarzane w organizmie. Makrofagi i neutrofile w zapalonym nabłonku okrężnicy są źródłem reaktywnych form tlenu, powodujących uszkodzenie DNA, które inicjuje nowotworzenie okrężnicy [14], a kwasy żółciowe, w wysokich stężeniach w okrężnicy u ludzi na diecie wysokotłuszczowej, również powodują uszkodzenie DNA i przyczyniają się do raka okrężnicy. [15]

Takie egzogenne i endogenne źródła uszkodzeń DNA są wskazane w ramkach u góry ryciny w tej sekcji. Centralna rola uszkodzeń DNA w progresji do nowotworu jest wskazana na drugim poziomie rysunku. Centralne elementy uszkodzeń DNA, zmian epigenetycznych i wadliwej naprawy DNA w progresji do raka pokazano na czerwono.

Niedobór naprawy DNA spowodowałby akumulację większej liczby uszkodzeń DNA i zwiększyłby ryzyko raka. Na przykład osoby z dziedzicznym upośledzeniem któregokolwiek z 34 genów naprawy DNA (patrz artykuł Zaburzenie niedoboru naprawy DNA) mają zwiększone ryzyko zachorowania na raka, a niektóre defekty powodują do 100% szans na zachorowanie na raka w ciągu życia (np. mutacje p53). [16] Takie mutacje linii zarodkowej są pokazane w ramce po lewej stronie ryciny, ze wskazaniem ich wkładu w niedobór naprawy DNA. Jednak takie mutacje germinalne (które powodują wysoce penetrujące zespoły nowotworowe) są przyczyną tylko około jeden procent nowotworów. [17]

Większość nowotworów określana jest jako niedziedziczne lub „raki sporadyczne”. Około 30% sporadycznych raków ma jakąś dziedziczną składową, która jest obecnie nieokreślona, ​​podczas gdy większość, czyli 70% sporadycznych raków, nie ma dziedzicznej składowej. [18]

W sporadycznych nowotworach niedobór naprawy DNA jest czasami spowodowany mutacją w genie naprawy DNA znacznie częściej, zmniejszona lub nieobecna ekspresja genów naprawy DNA jest spowodowana zmianami epigenetycznymi, które zmniejszają lub wyciszają ekspresję genów. Jest to pokazane na rysunku na 3 poziomie od góry. Na przykład, na 113 raków jelita grubego zbadanych w sekwencji, tylko cztery miały mutację zmiany sensu w genie naprawy DNA MGMT, podczas gdy większość miała zmniejszoną ekspresję MGMT z powodu metylacji regionu promotora MGMT (zmiana epigenetyczna). [19]

Gdy ekspresja genów naprawy DNA jest zmniejszona, powoduje to niedobór naprawy DNA. Widać to na rysunku na 4 poziomie od góry. W przypadku niedoboru naprawy DNA, uszkodzenia DNA utrzymują się w komórkach na poziomie wyższym niż typowy (5 poziom od góry na rysunku), to nadmierne uszkodzenie powoduje zwiększoną częstotliwość mutacji i/lub epimutacji (6 poziom od góry rysunku). Eksperymentalnie, tempo mutacji znacznie wzrasta w komórkach uszkodzonych w naprawie niedopasowania DNA [20] [21] lub w naprawie homologicznej rekombinacyjnej (HRR). [22] Rearanżacje chromosomów i aneuploidia również wzrastają w komórkach z defektem HRR. [23] Podczas naprawy pęknięć dwuniciowych DNA lub naprawy innych uszkodzeń DNA, niecałkowicie wyczyszczone miejsca naprawy mogą powodować epigenetyczne wyciszanie genów. [24] [25]

Mutacje somatyczne i zmiany epigenetyczne spowodowane uszkodzeniem DNA i brakami naprawy DNA gromadzą się w defektach terenowych. Wady pola są normalnie wyglądającymi tkankami z licznymi zmianami (omówionymi w sekcji poniżej) i są częstymi prekursorami rozwoju nieuporządkowanego i nadmiernie proliferującego klonu tkanki w raku. Takie defekty pola (drugi poziom od dołu ryciny) mogą mieć liczne mutacje i zmiany epigenetyczne.

Niemożliwe jest określenie pierwotnej przyczyny większości konkretnych nowotworów. W kilku przypadkach istnieje tylko jedna przyczyna: na przykład wirus HHV-8 powoduje wszystkie mięsaki Kaposiego. Jednak przy pomocy technik i informacji z epidemiologii raka możliwe jest oszacowanie prawdopodobnej przyczyny w wielu innych sytuacjach. Na przykład rak płuc ma kilka przyczyn, w tym palenie tytoniu i gaz radon. Mężczyźni, którzy obecnie palą tytoń, zachorują na raka płuc 14 razy częściej niż mężczyźni, którzy nigdy nie palili tytoniu: prawdopodobieństwo raka płuc u obecnego palacza spowodowanego paleniem wynosi około 93%, istnieje 7% prawdopodobieństwo, że rak płuc palacza zostało spowodowane przez gaz radon lub inną, nietytoniową przyczynę. [26] Te statystyczne korelacje umożliwiły naukowcom wnioskowanie, że pewne substancje lub zachowania są rakotwórcze. Dym tytoniowy powoduje zwiększone uszkodzenia egzogennego DNA, a to uszkodzenie DNA jest prawdopodobną przyczyną raka płuc z powodu palenia. Spośród ponad 5000 związków zawartych w dymie tytoniowym, genotoksycznymi czynnikami uszkadzającymi DNA, występującymi zarówno w najwyższych stężeniach, jak i o najsilniejszym działaniu mutagennym, są akroleina, formaldehyd, akrylonitryl, 1,3-butadien, aldehyd octowy, tlenek etylenu i izopren . [10]

Wykorzystując techniki biologii molekularnej można scharakteryzować mutacje, epimutacje czy aberracje chromosomowe w obrębie guza, a także dokonuje się szybki postęp w przewidywaniu rokowań u niektórych pacjentów onkologicznych na podstawie spektrum mutacji. Na przykład nawet połowa wszystkich nowotworów ma wadliwy gen p53. Ta mutacja wiąże się ze złymi rokowaniami, ponieważ te komórki nowotworowe są mniej podatne na apoptozę lub zaprogramowaną śmierć komórki po uszkodzeniu przez terapię. Mutacje telomerazy usuwają dodatkowe bariery, zwiększając liczbę podziałów komórki. Inne mutacje umożliwiają guzowi wzrost nowych naczyń krwionośnych, aby dostarczyć więcej składników odżywczych lub przerzuty, rozprzestrzeniając się na inne części ciała. Jednak po utworzeniu nowotworu nadal ewoluuje i wytwarza subklony. W 2012 r. doniesiono, że pojedyncza próbka raka nerki, pobrana z dziewięciu różnych obszarów, miała 40 „wszechobecnych” mutacji, znalezionych we wszystkich dziewięciu obszarach, 59 mutacji wspólnych dla niektórych, ale nie wszystkich dziewięciu obszarów, i tylko 29 „prywatnych” mutacji obecny w jednym obszarze. [27]

Linie komórek, w których gromadzą się wszystkie te zmiany DNA, są trudne do prześledzenia, ale dwie ostatnie linie dowodów sugerują, że normalne komórki macierzyste mogą być komórkami pochodzenia nowotworowego. [28] [29] Po pierwsze, istnieje wysoce dodatnia korelacja (rho Spearmana = 0,81 P < 3,5 × 10−8) między ryzykiem zachorowania na raka w tkance a liczbą prawidłowych podziałów komórek macierzystych zachodzących w tej samej tkance . Korelacja dotyczyła 31 typów raka i rozciągała się na pięć rzędów wielkości. [30] Ta korelacja oznacza, że ​​jeśli normalne komórki macierzyste z tkanki podzielą się raz, ryzyko raka w tej tkance wynosi około 1X. Jeśli podzielą się 1000 razy, ryzyko zachorowania na raka jest 1000 razy większe. A jeśli normalne komórki macierzyste z tkanki podzielą się 100 000 razy, ryzyko raka w tej tkance wynosi około 100 000 razy. To silnie sugeruje, że głównym czynnikiem inicjacji raka jest fakt, że „normalne” komórki macierzyste dzielą się, co oznacza, że ​​rak wywodzi się z normalnych, zdrowych komórek macierzystych. [29]

Po drugie, statystyki pokazują, że większość ludzkich nowotworów diagnozuje się u osób starszych. Możliwym wyjaśnieniem jest to, że nowotwory pojawiają się, ponieważ komórki gromadzą uszkodzenia w czasie. DNA jest jedynym składnikiem komórkowym, który może akumulować uszkodzenia w ciągu całego życia, a komórki macierzyste są jedynymi komórkami, które mogą przenosić DNA z zygoty do komórek w późnym okresie życia. Inne komórki, pochodzące z komórek macierzystych, nie przechowują DNA od początku życia, aż do pojawienia się możliwego raka. Oznacza to, że większość nowotworów powstaje z normalnych komórek macierzystych. [28] [29]

Wkład wad pola Edytuj

Terminu „rakotwórczość w terenie” po raz pierwszy użyto w 1953 r. do opisania obszaru lub „pola” nabłonka, który został wstępnie uwarunkowany (w tamtym czasie) w dużej mierze nieznanymi procesami, aby predysponować go do rozwoju raka. [31] Od tego czasu terminy „rakowatość terenowa” i „defekt terenowy” były używane do opisania tkanki przednowotworowej, w której prawdopodobnie pojawią się nowe nowotwory.

Wady pola zostały zidentyfikowane w powiązaniu z nowotworami i są ważne w progresji do nowotworu. [32] [33] Jednakże Rubin [34] wskazał, że „ogromna większość badań w badaniach nad rakiem została przeprowadzona na dobrze zdefiniowanych guzach in vivo lub na odrębnych ogniskach nowotworowych in vitro. Jednak istnieją dowody że ponad 80% mutacji somatycznych znalezionych w ludzkich guzach jelita grubego o fenotypie mutacyjnym występuje przed początkiem końcowej ekspansji klonalnej…” [35] Ponad połowa mutacji somatycznych zidentyfikowanych w guzach wystąpiła w fazie przednowotworowej ), podczas wzrostu pozornie normalnych komórek. Można się również spodziewać, że wiele zmian epigenetycznych obecnych w guzach może wystąpić w przednowotworowych defektach pola. [36]

W okrężnicy defekt pola powstaje prawdopodobnie w wyniku naturalnej selekcji zmutowanej lub zmienionej epigenetycznie komórki wśród komórek macierzystych u podstawy jednej z krypt jelitowych na wewnętrznej powierzchni okrężnicy. Zmutowana lub zmieniona epigenetycznie komórka macierzysta może zastąpić inne pobliskie komórki macierzyste w wyniku doboru naturalnego. Może to spowodować pojawienie się plamy nieprawidłowej tkanki. Rycina w tej sekcji zawiera zdjęcie świeżo wyciętego i wzdłużnie otwartego odcinka okrężnicy, ukazujące raka okrężnicy i cztery polipy. Pod zdjęciem znajduje się schematyczny diagram przedstawiający, w jaki sposób mogła powstać duża plama zmutowanych lub zmienionych epigenetycznie komórek, zaznaczona dużym obszarem na żółto na diagramie.W obrębie tej pierwszej dużej plamki na schemacie (duży klon komórek) może wystąpić druga taka mutacja lub zmiana epigenetyczna, tak że dana komórka macierzysta zyskuje przewagę nad sąsiadami, a ta zmieniona komórka macierzysta może rozszerzać się klonalnie, tworząc łata drugorzędna lub podklon w łacie oryginalnej. Wskazują na to cztery mniejsze łaty w różnych kolorach na dużym żółtym oryginalnym obszarze. W obrębie tych nowych łat (subklonów) proces może być powtarzany wiele razy, na co wskazują jeszcze mniejsze łaty w czterech łatach drugorzędnych (z wciąż różnymi kolorami na schemacie), które rozszerzają się klonalnie, aż pojawią się komórki macierzyste generujące albo małe polipy lub nowotwór złośliwy (rak). Na zdjęciu widoczny defekt pola w tym segmencie okrężnicy utworzył cztery polipy (oznaczone wielkością polipów 6 mm, 5 mm i dwa 3 mm oraz rak o średnicy około 3 cm w najdłuższym wymiarze). Nowotwory te są również oznaczone (na schemacie pod zdjęciem) 4 małymi podpalanymi kółkami (polipy) i większym czerwonym obszarem (rak). Rak na zdjęciu pojawił się w okolicy kątnicy okrężnicy, gdzie okrężnica łączy się z jelitem cienkim (oznaczone) i gdzie występuje wyrostek robaczkowy (oznaczony). Tłuszcz na zdjęciu znajduje się na zewnątrz zewnętrznej ściany okrężnicy. W pokazanym tu odcinku okrężnicy, okrężnica została przecięta wzdłużnie, aby odsłonić jej wewnętrzną powierzchnię i pokazać raka i polipy występujące w wewnętrznej wyściółce nabłonka okrężnicy.

Jeśli ogólnym procesem, w wyniku którego powstają sporadyczne raki okrężnicy, jest tworzenie się przednowotworowego klonu, który rozprzestrzenia się w wyniku doboru naturalnego, a następnie tworzenie wewnętrznych podklonów w początkowym klonie i podklonów wewnątrz nich, to rak okrężnicy na ogół powinny być związane z polami o narastającej nieprawidłowości, odzwierciedlające kolejność zdarzeń przednowotworowych i być poprzedzone przez pola. Najbardziej rozległy obszar nieprawidłowości (najbardziej zewnętrzny żółty nieregularny obszar na diagramie) odzwierciedla najwcześniejsze zdarzenie związane z tworzeniem się nowotworu złośliwego.

W eksperymentalnej ocenie konkretnych niedoborów naprawy DNA w nowotworach wykazano również występowanie wielu specyficznych niedoborów naprawy DNA w defektach terenowych otaczających te nowotwory. Poniższa tabela podaje przykłady, dla których wykazano, że niedobór naprawy DNA w raku jest spowodowany zmianą epigenetyczną, oraz nieco niższe częstotliwości, z którymi ten sam spowodowany epigenetycznie niedobór naprawy DNA został znaleziony w otaczającym ubytku pola.

Częstotliwość zmian epigenetycznych w genach naprawy DNA w sporadycznych nowotworach i w sąsiadujących defektach pola
Nowotwór Gen Częstość występowania w raku Częstotliwość w defektu pola Referencja
jelita grubego MGMT 46% 34% [37]
jelita grubego MGMT 47% 11% [38]
jelita grubego MGMT 70% 60% [39]
jelita grubego MSH2 13% 5% [38]
jelita grubego ERCC1 100% 40% [40]
jelita grubego PMS2 88% 50% [40]
jelita grubego XPF 55% 40% [40]
Głowa i szyja MGMT 54% 38% [41]
Głowa i szyja MLH1 33% 25% [42]
Głowa i szyja MLH1 31% 20% [43]
Brzuch MGMT 88% 78% [44]
Brzuch MLH1 73% 20% [45]
Przełyk MLH1 77%–100% 23%–79% [46]

Niektóre z małych polipów w ubytku pola widocznego na zdjęciu otwartego odcinka jelita grubego mogą być nowotworami stosunkowo łagodnymi. W przeprowadzonym w 1996 roku badaniu polipów o wielkości poniżej 10 mm wykrytych podczas kolonoskopii, po których następowały powtórne kolonoskopie przez 3 lata, 25% pozostało bez zmian, 35% zmniejszyło się lub zmniejszyło, a 40% zwiększyło swój rozmiar. [47]

Niestabilność genomu Edytuj

Wiadomo, że nowotwory wykazują niestabilność genomu lub „fenotyp mutatora”. [48] ​​DNA kodujący białko w jądrze stanowi około 1,5% całkowitego genomowego DNA. [49] W obrębie tego kodującego białko DNA (zwanego egzomem) przeciętny rak piersi lub okrężnicy może mieć około 60 do 70 mutacji zmieniających białka, z których około 3 lub 4 mogą być mutacjami „kierowca”, a pozostałe mogą być mutacjami „pasażerskimi”. [36] Jednak średnia liczba mutacji sekwencji DNA w całym genomie (w tym regionach niekodujących białek) w próbce tkanki raka piersi wynosi około 20 000. [50] W przeciętnej próbce tkanki czerniaka (czerniaki mają wyższą częstość mutacji w egzomie) [36] całkowita liczba mutacji sekwencji DNA wynosi około 80 000. [51] Te wysokie częstotliwości mutacji w całkowitych sekwencjach nukleotydowych w obrębie nowotworów sugerują, że często wczesna zmiana w polu defektu powodująca raka (np. żółty obszar na schemacie w poprzedniej sekcji) jest niedoborem naprawy DNA. Stwierdzono, że defekty dużego pola otaczającego raka okrężnicy (rozciągające się do około 10 cm z każdej strony nowotworu) [40] często mają defekty epigenetyczne w dwóch lub trzech białkach naprawy DNA (ERCC1, ERCC4 (XPF) i/lub PMS2) w cała powierzchnia wady pola. Gdy ekspresja genów naprawy DNA jest zmniejszona, uszkodzenia DNA gromadzą się w komórkach w tempie wyższym niż normalne, a to nadmierne uszkodzenie powoduje zwiększoną częstotliwość mutacji i/lub epimutacji. Szybkość mutacji silnie wzrasta w komórkach uszkodzonych w naprawie niedopasowania DNA [20] [21] lub w homologicznej naprawie rekombinacyjnej (HRR). [22] Niedobór naprawy DNA sam w sobie może umożliwić akumulację uszkodzeń DNA, a podatna na błędy synteza translekcji niektórych uszkodzonych obszarów może prowadzić do mutacji. Ponadto wadliwa naprawa tego nagromadzonego uszkodzenia DNA może powodować epimutacje. Te nowe mutacje i/lub epimutacje mogą zapewnić przewagę proliferacyjną, generując defekt pola. Chociaż mutacje/epimutacje w genach naprawy DNA same w sobie nie zapewniają selektywnej przewagi, mogą być przenoszone jako pasażerowie w komórkach, gdy komórka nabywa dodatkową mutację/epimutację, która zapewnia przewagę proliferacyjną.

Teorie spoza głównego nurtu Edytuj

Istnieje wiele teorii kancerogenezy i leczenia raka, które wykraczają poza główny nurt opinii naukowej z powodu braku naukowego uzasadnienia, logiki lub podstawy dowodowej. Teorie te można wykorzystać do uzasadnienia różnych alternatywnych metod leczenia raka. Należy je odróżnić od tych teorii kancerogenezy, które mają logiczne podstawy w głównym nurcie biologii raka i na podstawie których można sformułować konwencjonalnie sprawdzalne hipotezy.

Kilka alternatywnych teorii kancerogenezy opiera się jednak na dowodach naukowych i jest coraz częściej uznawanych. Niektórzy badacze uważają, że nowotwór może być spowodowany aneuploidią (liczbowymi i strukturalnymi nieprawidłowościami w chromosomach) [52], a nie mutacjami lub epimutacjami. Rak był również uważany za chorobę metaboliczną, w której komórkowy metabolizm tlenu jest przekierowany ze szlaku generującego energię (fosforylacja oksydacyjna) do szlaku, który generuje reaktywne formy tlenu. [53] Powoduje to przejście energii z fosforylacji oksydacyjnej do glikolizy tlenowej (hipoteza Warburga) i akumulację reaktywnych form tlenu, prowadzącą do stresu oksydacyjnego ("teoria stresu oksydacyjnego raka"). [53]

Wielu autorów zakwestionowało założenie, że nowotwory są wynikiem kolejnych losowych mutacji, jako zbyt uproszczone, sugerując zamiast tego, że rak jest wynikiem niezdolności organizmu do hamowania wrodzonej, zaprogramowanej tendencji do proliferacji. [54] Pokrewna teoria sugeruje, że rak jest atawizmem, ewolucyjnym powrotem do wcześniejszej formy życia wielokomórkowego. [55] Geny odpowiedzialne za niekontrolowany wzrost komórek i współpracę między komórkami nowotworowymi są bardzo podobne do tych, które umożliwiły grupowanie się i rozkwit pierwszych wielokomórkowych form życia. Te geny nadal istnieją w genomach bardziej złożonych metazoan, takich jak ludzie, chociaż nowsze geny utrzymują je w ryzach. Kiedy nowsze kontrolujące geny z jakiegoś powodu zawodzą, komórka może powrócić do bardziej prymitywnego programowania i rozmnażać się poza kontrolą. Teoria ta jest alternatywą dla poglądu, że nowotwory zaczynają się od komórek nieuczciwych, które przechodzą ewolucję w ciele. Zamiast tego posiadają stałą liczbę prymitywnych genów, które są stopniowo aktywowane, co daje im skończoną zmienność. [56] Inna teoria ewolucyjna umieszcza korzenie raka z powrotem w początkach komórki eukariotycznej (jądrzastej) poprzez masowe horyzontalne przeniesienie genów, kiedy genomy zakażających wirusów były cięte (a tym samym atenuowane) przez gospodarza, ale ich fragmenty integrowały się w genom gospodarza jako ochrona immunologiczna. Rak powstaje zatem, gdy rzadka mutacja somatyczna rekombinuje takie fragmenty w funkcjonalny czynnik proliferacji komórek. [57]

Często wiele zmian genetycznych, które powodują raka, może trwać wiele lat. W tym czasie biologiczne zachowanie komórek przednowotworowych powoli zmienia się z właściwości normalnych komórek na właściwości podobne do nowotworu. Tkanka przednowotworowa może mieć charakterystyczny wygląd pod mikroskopem. Wśród cech wyróżniających zmiany przednowotworowe są zwiększona liczba dzielących się komórek, zmienność wielkości i kształtu jądra, zmienność wielkości i kształtu komórek, utrata wyspecjalizowanych cech komórek oraz utrata prawidłowej organizacji tkanek. Dysplazja to nieprawidłowy rodzaj nadmiernej proliferacji komórek charakteryzujący się utratą prawidłowego ułożenia tkanek i struktury komórkowej w komórkach przednowotworowych. Te wczesne zmiany nowotworowe należy odróżnić od hiperplazji, odwracalnego wzrostu podziału komórek spowodowanego bodźcem zewnętrznym, takim jak zaburzenia równowagi hormonalnej lub przewlekłe podrażnienie.

Najcięższe przypadki dysplazji określane są jako rak in situ. W języku łacińskim termin na miejscu oznacza "na miejscu" rak in situ odnosi się do niekontrolowanego wzrostu komórek dysplastycznych, które pozostają w swojej pierwotnej lokalizacji i nie wykazują inwazji do innych tkanek. Rak in situ może przekształcić się w nowotwór inwazyjny i po wykryciu jest zwykle usuwany chirurgicznie.

Ewolucja klonalna Edytuj

Tak jak populacja zwierząt podlega ewolucji, tak niekontrolowana populacja komórek również może podlegać „ewolucji”. Ten niepożądany proces nazywa się ewolucją somatyczną i jest sposobem, w jaki rak powstaje i staje się z czasem bardziej złośliwy. [58]

Większość zmian w metabolizmie komórkowym, które pozwalają komórkom rosnąć w nieuporządkowany sposób, prowadzi do śmierci komórki. Jednak gdy nowotwór się zaczyna, komórki rakowe przechodzą proces naturalnej selekcji: nieliczne komórki z nowymi zmianami genetycznymi, które poprawiają ich przeżycie lub reprodukcję, namnażają się szybciej i wkrótce zaczynają dominować nad rosnącym guzem, ponieważ komórki z mniej korzystnymi zmianami genetycznymi przegrywają konkurencję . [59] Jest to ten sam mechanizm, dzięki któremu gatunki chorobotwórcze, takie jak MRSA, mogą stać się oporne na antybiotyki i HIV może stać się oporne na leki), a choroby roślin i owady mogą stać się oporne na pestycydy. Ta ewolucja wyjaśnia, dlaczego nawrót raka często obejmuje komórki, które nabyły oporność na lek nowotworowy lub oporność na radioterapię.

Właściwości biologiczne komórek nowotworowych Edytuj

W artykule z 2000 roku autorstwa Hanahana i Weinberga biologiczne właściwości złośliwych komórek nowotworowych podsumowano w następujący sposób: [60]

  • Nabycie samowystarczalności w zakresie sygnałów wzrostu, prowadzące do niekontrolowanego wzrostu.
  • Utrata wrażliwości na sygnały hamujące wzrost, prowadząca również do niekontrolowanego wzrostu.
  • Utrata zdolności do apoptozy, umożliwiająca wzrost pomimo błędów genetycznych i zewnętrznych sygnałów antywzrostowych.
  • Utrata zdolności do starzenia, prowadząca do nieograniczonego potencjału replikacyjnego (nieśmiertelność)
  • Nabycie trwałej angiogenezy, umożliwiającej wzrost guza poza ograniczenia biernej dyfuzji składników odżywczych.
  • Nabycie zdolności do naciekania sąsiednich tkanek, definiująca właściwość raka inwazyjnego.
  • Nabycie zdolności do wysiewu przerzutów w odległych miejscach, późno pojawiająca się właściwość niektórych nowotworów złośliwych (raków lub innych).

Ukończenie tych wielu etapów byłoby bardzo rzadkim wydarzeniem bez:

  • Utrata zdolności do naprawy błędów genetycznych, prowadząca do zwiększonego tempa mutacji (niestabilność genomowa), przyspieszając w ten sposób wszystkie inne zmiany.

Te zmiany biologiczne są klasyczne w rakach, inne nowotwory złośliwe mogą nie wymagać osiągnięcia ich wszystkich. Na przykład, biorąc pod uwagę, że inwazja tkanek i przemieszczenie do odległych miejsc są normalnymi właściwościami leukocytów, te etapy nie są potrzebne w rozwoju białaczki. Ani też poszczególne etapy niekoniecznie reprezentują indywidualne mutacje. Na przykład inaktywacja pojedynczego genu, kodującego białko p53, spowoduje niestabilność genomową, unikanie apoptozy i zwiększoną angiogenezę. Co więcej, nie wszystkie komórki rakowe się dzielą. Raczej podzbiór komórek w guzie, zwany rakowymi komórkami macierzystymi, replikuje się podczas generowania zróżnicowanych komórek. [61]

Rak jako defekt interakcji komórkowych Edytuj

Zwykle, gdy tkanka jest uszkodzona lub zakażona, uszkodzone komórki wywołują stan zapalny poprzez stymulację określonych wzorców aktywności enzymów i ekspresji genów cytokin w otaczających komórkach. [62] [63] Wydzielane są dyskretne skupiska („klastry cytokin”) cząsteczek, które działają jako mediatory, indukując aktywność kolejnych kaskad zmian biochemicznych. [64] Każda cytokina wiąże się ze specyficznymi receptorami na różnych typach komórek, a każdy typ komórki odpowiada z kolei, zmieniając aktywność wewnątrzkomórkowych szlaków transdukcji sygnału, w zależności od receptorów, które komórka wyraża i cząsteczek sygnałowych obecnych w komórce. [65] [66] Łącznie ten proces przeprogramowania wywołuje stopniową zmianę w fenotypach komórek, co ostatecznie prowadzi do przywrócenia funkcji tkanki i odzyskania niezbędnej integralności strukturalnej. [67] [68] W ten sposób tkanka może się zagoić, w zależności od produktywnej komunikacji między komórkami obecnymi w miejscu uszkodzenia a układem odpornościowym. [69] Jednym z kluczowych czynników gojenia jest regulacja ekspresji genów cytokin, która umożliwia komplementarnym grupom komórek odpowiedź na mediatory zapalne w sposób, który stopniowo powoduje istotne zmiany w fizjologii tkanek. [70] [71] [72] Komórki rakowe mają albo trwałe (genetyczne) albo odwracalne (epigenetyczne) zmiany w swoim genomie, które częściowo hamują ich komunikację z otaczającymi komórkami i układem odpornościowym. [73] [74] Komórki rakowe nie komunikują się ze swoim mikrośrodowiskiem tkankowym w sposób, który chroni integralność tkanki, ruch i przeżycie komórek rakowych stają się możliwe w miejscach, w których mogą upośledzać funkcję tkanki. [75] [76] Komórki rakowe przeżywają dzięki „przekształceniu” ścieżek sygnałowych, które normalnie chronią tkankę przed układem odpornościowym.

Jednym z przykładów zmiany funkcji tkanki w raku jest aktywność czynnika transkrypcyjnego NF-κB. [77] NF-κB aktywuje ekspresję wielu genów biorących udział w przejściu między stanem zapalnym a regeneracją, które kodują cytokiny, czynniki adhezyjne i inne cząsteczki, które mogą zmieniać los komórki. [78] To przeprogramowanie fenotypów komórkowych normalnie umożliwia rozwój w pełni funkcjonalnej, nienaruszonej tkanki. [79] Aktywność NF-κB jest ściśle kontrolowana przez wiele białek, które wspólnie zapewniają, że w danej komórce iw określonym czasie przez NF-κB indukowane są tylko odrębne klastry genów. [80] Ta ścisła regulacja wymiany sygnałów między komórkami chroni tkankę przed nadmiernym stanem zapalnym i zapewnia, że ​​różne typy komórek stopniowo nabywają uzupełniające się funkcje i określone pozycje. Brak tej wzajemnej regulacji między przeprogramowaniem genetycznym a interakcjami komórkowymi umożliwia komórkom rakowym powstawanie przerzutów. Komórki rakowe reagują nieprawidłowo na cytokiny i aktywują kaskady sygnałów, które mogą chronić je przed układem odpornościowym. [77] [81]

W rybach Edytuj

Rola jodu w rybach morskich (bogatych w jod) i słodkowodnych (ubogich w jod) nie jest do końca poznana, ale doniesiono, że ryby słodkowodne są bardziej podatne na choroby zakaźne, a w szczególności na choroby nowotworowe i miażdżycowe, niż morskie ryba. [82] [83] Morskie ryby spodoustych, takie jak rekiny, płaszczki itp., są znacznie mniej dotknięte rakiem niż ryby słodkowodne i dlatego stymulowały badania medyczne, aby lepiej zrozumieć proces rakotwórczy. [84]

Aby komórki zaczęły się dzielić w sposób niekontrolowany, geny regulujące wzrost komórek muszą zostać rozregulowane. [85] Protoonkogeny to geny, które promują wzrost komórek i mitozę, podczas gdy geny supresorowe nowotworu zniechęcają do wzrostu komórek lub tymczasowo zatrzymują podział komórek w celu przeprowadzenia naprawy DNA. Zazwyczaj, zanim normalna komórka przekształci się w komórkę rakową, wymagana jest seria kilku mutacji tych genów. [5] Pojęcie to jest czasami określane jako „onkoewolucja”. Mutacje tych genów dostarczają komórkom nowotworowym sygnałów, aby zaczęły się dzielić w niekontrolowany sposób. Ale niekontrolowany podział komórek, który charakteryzuje raka, wymaga również, aby dzieląca się komórka powielała wszystkie swoje komponenty komórkowe, aby utworzyć dwie komórki potomne. Aktywacja glikolizy beztlenowej (efekt Warburga), która niekoniecznie jest indukowana przez mutacje w protoonkogenach i genach supresorowych nowotworu [86], dostarcza większości elementów budulcowych wymaganych do powielenia składników komórkowych dzielącej się komórki, a zatem ma również zasadnicze znaczenie dla kancerogenezy. [53]

Onkogeny Edytuj

Onkogeny promują wzrost komórek na różne sposoby. Wiele z nich może wytwarzać hormony, „chemiczny przekaźnik” między komórkami, który pobudza mitozę, której efekt zależy od transdukcji sygnału w tkance lub komórkach otrzymujących. Innymi słowy, gdy stymulowany jest receptor hormonu w komórce biorcy, sygnał jest przenoszony z powierzchni komórki do jądra komórkowego, aby wpłynąć na pewne zmiany w regulacji transkrypcji genów na poziomie jądrowym. Niektóre onkogeny są częścią samego układu transdukcji sygnału lub receptorów sygnałowych w samych komórkach i tkankach, kontrolując w ten sposób wrażliwość na takie hormony. Onkogeny często wytwarzają mitogeny lub biorą udział w transkrypcji DNA w syntezie białek, która tworzy białka i enzymy odpowiedzialne za wytwarzanie produktów i biochemii, z których komórki korzystają iz którymi współdziałają.

Mutacje w protoonkogenach, które są normalnie nieaktywnymi odpowiednikami onkogenów, mogą modyfikować ich ekspresję i funkcję, zwiększając ilość lub aktywność produktu białkowego. Kiedy tak się dzieje, protoonkogeny stają się onkogenami, a to przejście zaburza normalną równowagę regulacji cyklu komórkowego w komórce, umożliwiając niekontrolowany wzrost. Szansy na raka nie można zmniejszyć przez usunięcie protoonkogenów z genomu, nawet gdyby było to możliwe, ponieważ są one kluczowe dla wzrostu, naprawy i homeostazy organizmu. Dopiero gdy ulegną mutacji, sygnały wzrostu stają się nadmierne.

Jednym z pierwszych onkogenów, które należy zdefiniować w badaniach nad rakiem, jest onkogen ras. Mutacje w rodzinie protoonkogenów Ras (obejmującej H-Ras, N-Ras i K-Ras) są bardzo częste i występują w 20% do 30% wszystkich ludzkich nowotworów. [87] Ras został pierwotnie zidentyfikowany w genomie wirusa mięsaka Harveya i badacze byli zaskoczeni, że ten gen nie tylko jest obecny w ludzkim genomie, ale także, po zligowaniu ze stymulującym elementem kontrolnym, może wywoływać raka w hodowlach linii komórkowych. [88]

Protoonkogeny Edytuj

Protoonkogeny promują wzrost komórek na różne sposoby. Wiele z nich może wytwarzać hormony, „przekaźniki chemiczne” między komórkami, które pobudzają mitozę, których efekt zależy od transdukcji sygnału w tkance lub komórkach otrzymujących. Niektóre są odpowiedzialne za system transdukcji sygnału i receptory sygnałowe w samych komórkach i tkankach, kontrolując w ten sposób wrażliwość na takie hormony. Często wytwarzają mitogeny lub biorą udział w transkrypcji DNA w syntezie białek, które tworzą białka i enzymy odpowiedzialne za wytwarzanie produktów oraz biochemikalia, z którymi komórki korzystają iz którymi współdziałają.

Mutacje w protoonkogenach mogą modyfikować ich ekspresję i funkcję, zwiększając ilość lub aktywność produktu białkowego. Kiedy tak się dzieje, stają się onkogenami, a zatem komórki mają większą szansę na nadmierny i niekontrolowany podział. Nie można zmniejszyć ryzyka zachorowania na raka poprzez usunięcie protoonkogenów z genomu, ponieważ są one kluczowe dla wzrostu, naprawy i homeostazy organizmu. Dopiero gdy ulegną mutacji, sygnały wzrostu stają się nadmierne. Należy zauważyć, że gen pełniący rolę promującą wzrost może zwiększać potencjał rakotwórczy komórki, pod warunkiem, że wszystkie niezbędne mechanizmy komórkowe umożliwiające wzrost zostaną aktywowane. [89] Ten stan obejmuje również inaktywację określonych genów supresorowych guza (patrz poniżej). Jeśli warunek nie zostanie spełniony, komórka może przestać rosnąć i zacząć umierać. To sprawia, że ​​identyfikacja stadium i typu komórki nowotworowej, która rośnie pod kontrolą danego onkogenu, ma kluczowe znaczenie dla opracowania strategii leczenia.

Geny supresorowe nowotworu Edytuj

Geny supresorowe guza kodują sygnały antyproliferacyjne i białka, które hamują mitozę i wzrost komórek. Ogólnie rzecz biorąc, supresory guza są czynnikami transkrypcyjnymi, które są aktywowane przez stres komórkowy lub uszkodzenie DNA. Często uszkodzenie DNA powoduje obecność swobodnie unoszącego się materiału genetycznego, a także inne oznaki i wyzwala enzymy i szlaki prowadzące do aktywacji genów supresorowych guza. Zadaniem takich genów jest zatrzymanie postępu cyklu komórkowego w celu przeprowadzenia naprawy DNA, zapobiegając przenoszeniu mutacji do komórek potomnych. Białko p53, jeden z najważniejszych badanych genów supresorowych nowotworów, jest czynnikiem transkrypcyjnym aktywowanym przez wiele stresorów komórkowych, w tym niedotlenienie i uszkodzenia spowodowane promieniowaniem ultrafioletowym.

Pomimo prawie połowy wszystkich nowotworów, które mogą obejmować zmiany w p53, jego funkcja supresorowa nowotworu jest słabo poznana. p53 wyraźnie pełni dwie funkcje: jedną rolę jądrową jako czynnika transkrypcyjnego, a drugą rolę cytoplazmatyczną w regulacji cyklu komórkowego, podziału komórek i apoptozy.

Hipoteza Warburga mówi o preferencyjnym wykorzystaniu glikolizy jako energii w celu podtrzymania wzrostu raka. Wykazano, że p53 reguluje przejście od szlaku oddechowego do szlaku glikolitycznego. [90]

Jednak mutacja może uszkodzić sam gen supresorowy guza lub ścieżkę sygnałową, która go aktywuje, „wyłączając go”. Niezmienną konsekwencją tego jest to, że naprawa DNA jest utrudniona lub zahamowana: uszkodzenia DNA kumulują się bez naprawy, nieuchronnie prowadząc do raka.

Mutacje genów supresorowych nowotworów, które występują w komórkach linii zarodkowej, są przekazywane potomstwu i zwiększają prawdopodobieństwo zdiagnozowania raka w kolejnych pokoleniach. Członkowie tych rodzin mają zwiększoną częstość występowania i zmniejszoną latencję wielu nowotworów. Typy guzów są typowe dla każdego typu mutacji genu supresorowego guza, przy czym niektóre mutacje powodują określone nowotwory, a inne mutacje powodują inne. Tryb dziedziczenia zmutowanych supresorów guza polega na tym, że dotknięty chorobą członek dziedziczy wadliwą kopię od jednego rodzica, a normalną kopię od drugiego. Na przykład osoby, które odziedziczą jednego mutanta p53 allel (i dlatego są heterozygotyczne dla zmutowanego p53) może rozwinąć się czerniak i rak trzustki, znany jako zespół Li-Fraumeni. Inne dziedziczne zespoły genów supresorowych guza obejmują: Rb mutacje związane z siatkówczakiem i APC mutacje genów, związane z rakiem adenopolipozy jelita grubego. Rak okrężnicy adenopolipozy jest związany z tysiącami polipów w okrężnicy, gdy jest młody, co prowadzi do raka okrężnicy we względnie młodym wieku. Wreszcie odziedziczone mutacje w BRCA1 oraz BRCA2 prowadzić do wczesnego wystąpienia raka piersi.

W 1971 roku zaproponowano, aby rozwój raka był zależny od co najmniej dwóch zdarzeń mutacyjnych. W tym, co stało się znane jako hipoteza dwóch trafień Knudsona, odziedziczona mutacja linii zarodkowej w genie supresorowym guza powodowałaby raka tylko wtedy, gdyby inna mutacja wystąpiła później w życiu organizmu, inaktywując drugi allel tego genu supresorowego guza. [91]

Zwykle onkogeny są dominujące, ponieważ zawierają mutacje zwiększające funkcję, podczas gdy zmutowane supresory guza są recesywne, ponieważ zawierają mutacje utraty funkcji. Każda komórka ma dwie kopie tego samego genu, po jednej od każdego z rodziców, iw większości przypadków nabycie mutacji funkcji w jednej kopii konkretnego protoonkogenu wystarczy, aby ten gen stał się prawdziwym onkogenem. Z drugiej strony, mutacje utraty funkcji muszą zajść w obu kopiach genu supresorowego nowotworu, aby ten gen był całkowicie niefunkcjonalny. Istnieją jednak przypadki, w których jedna zmutowana kopia genu supresorowego nowotworu może sprawić, że druga kopia typu dzikiego stanie się niefunkcjonalna. Zjawisko to nazywa się dominujący negatywny efekt i jest obserwowany w wielu mutacjach p53.

Model dwóch trafień Knudsona został ostatnio zakwestionowany przez kilku badaczy. Inaktywacja jednego allelu niektórych genów supresorowych nowotworów wystarcza do wywołania nowotworów. Zjawisko to nazywa się haploinsufficiency i zostało zademonstrowane za pomocą wielu podejść eksperymentalnych. Nowotwory spowodowane przez haploinsufficiency mają zwykle późniejszy wiek zachorowania w porównaniu z nowotworami przez proces dwóch trafień. [92]

Wiele mutacji Edytuj

Ogólnie rzecz biorąc, mutacje w obu typach genów są wymagane do wystąpienia raka. Na przykład mutacja ograniczona do jednego onkogenu byłaby tłumiona przez normalne geny kontroli mitozy i geny supresorowe nowotworu, po raz pierwszy wysunięte na podstawie hipotezy Knudsona. [3] Mutacja tylko jednego genu supresorowego guza również nie wywołałaby raka, ze względu na obecność wielu „zapasowych” genów, które powielają jego funkcje. Dopiero gdy wystarczająca liczba protoonkogenów zmutuje w onkogeny, a wystarczająca liczba genów supresorowych guza zostanie zdezaktywowana lub uszkodzona, sygnały wzrostu komórek przytłaczają sygnały regulujące go, a wzrost komórek szybko wymyka się spod kontroli. [5] Często, ponieważ geny te regulują procesy, które zapobiegają większości uszkodzeń samych genów, tempo mutacji wzrasta wraz z wiekiem, ponieważ uszkodzenie DNA tworzy pętlę sprzężenia zwrotnego.

Mutacja genów supresorowych nowotworów, które są przekazywane następnemu pokoleniu nie tylko komórek, ale ich potomstwa, może powodować zwiększone prawdopodobieństwo dziedziczenia nowotworów. Członkowie tych rodzin mają zwiększoną częstość występowania i zmniejszoną latencję wielu nowotworów. Tryb dziedziczenia zmutowanych supresorów guza polega na tym, że dotknięty członek dziedziczy wadliwą kopię od jednego rodzica, a normalną kopię od drugiego. Ponieważ mutacje w supresorach guza działają w sposób recesywny (należy jednak zauważyć, że są wyjątki), utrata normalnej kopii tworzy fenotyp raka. Na przykład osoby heterozygotyczne pod względem mutacji p53 są często ofiarami zespołu Li-Fraumeni, a osoby heterozygotyczne pod względem mutacji Rb rozwijają siatkówczaka. W podobny sposób mutacje w genie polipowatości gruczolakowatej jelita grubego są powiązane z rakiem gruczolakowatej jelita grubego, z tysiącami polipów w jelicie grubym, gdy są młode, podczas gdy mutacje w BRCA1 i BRCA2 prowadzą do wczesnego wystąpienia raka piersi.

Nowy pomysł ogłoszony w 2011 roku to ekstremalna wersja wielu mutacji, zwana chromotrypsis przez jej zwolenników. Pomysł ten, mający wpływ tylko na 2-3% przypadków raka, chociaż do 25% nowotworów kości, obejmuje katastrofalne rozbicie chromosomu na dziesiątki lub setki części, a następnie nieprawidłowe połączenie. To rozbicie prawdopodobnie ma miejsce, gdy chromosomy są zagęszczane podczas normalnego podziału komórki, ale nie jest znany wyzwalacz rozbicia. W tym modelu rak powstaje w wyniku pojedynczego, izolowanego zdarzenia, a nie powolnej akumulacji wielu mutacji. [93]

Niemutagenne czynniki rakotwórcze Edytuj

Wiele mutagenów jest również rakotwórczych, ale niektóre rakotwórcze nie są mutagenami. Przykłady czynników rakotwórczych, które nie są mutagenami, obejmują alkohol i estrogen. Uważa się, że promują one nowotwory poprzez ich stymulujący wpływ na tempo mitozy komórek. Szybsze tempo mitozy pozostawia coraz mniej możliwości naprawy enzymów naprawczych uszkodzonego DNA podczas replikacji DNA, zwiększając prawdopodobieństwo błędu genetycznego. Błąd popełniony podczas mitozy może doprowadzić do tego, że komórki potomne otrzymają niewłaściwą liczbę chromosomów, co prowadzi do aneuploidii i może prowadzić do raka.

Rola infekcji Edytuj

Bakteryjne Edytuj

Helicobacter pylori może powodować raka żołądka. Chociaż dane różnią się w zależności od kraju, ogólnie około 1% do 3% osób zarażonych Helicobacter pylori zachorować na raka żołądka w ciągu swojego życia w porównaniu z 0,13% osób, które nie miały H. pylori infekcja. [94] [95] H. pylori infekcja jest bardzo powszechna. Według oceny z 2002 r. występuje w tkankach żołądka 74% dorosłych w średnim wieku w krajach rozwijających się i 58% w krajach rozwiniętych. [96] Ponieważ 1% do 3% zakażonych osób prawdopodobnie zachoruje na raka żołądka, [97] H. pyloriIndukowany rak żołądka jest trzecią najczęstszą przyczyną śmiertelności z powodu raka na świecie od 2018 r. [98]

Zakażenie przez H. pylori nie powoduje żadnych objawów u około 80% zarażonych. [99] Około 75% osób zakażonych H. pylori rozwijać zapalenie żołądka. [100] Tak więc zwykła konsekwencja H. pylori infekcja jest przewlekłym bezobjawowym zapaleniem żołądka. [101] Z powodu zwykłego braku objawów, kiedy rak żołądka zostaje ostatecznie zdiagnozowany, jest on często dość zaawansowany. Ponad połowa pacjentów z rakiem żołądka ma przerzuty do węzłów chłonnych w momencie początkowej diagnozy. [102]

Zapalenie żołądka spowodowane przez H. pylori towarzyszy stan zapalny, charakteryzujący się naciekaniem neutrofili i makrofagów do nabłonka żołądka, co sprzyja gromadzeniu się cytokin prozapalnych i reaktywnych form tlenu/reaktywnych form azotu (ROS/RNS). [103] Znaczna obecność ROS/RNS powoduje uszkodzenia DNA, w tym 8-okso-2'-deoksyguanozyna (8-OHdG). [103] Jeśli infekowanie H. pylori niosą cytotoksyczny gen cagA (obecny w około 60% izolatów zachodnich i wyższy odsetek izolatów azjatyckich), mogą 8-krotnie zwiększać poziom 8-OHdG w komórkach żołądka, natomiast jeśli H. pylori nie niosą genu cagA, wzrost 8-OHdG jest około 4-krotny. [104] Oprócz oksydacyjnego uszkodzenia DNA 8-OHdG, H. pylori infekcja powoduje inne charakterystyczne uszkodzenia DNA, w tym pęknięcia podwójnej nici DNA. [105]

H. pylori powoduje również wiele zmian epigenetycznych związanych z rozwojem raka. [106] [107] Te zmiany epigenetyczne są spowodowane: H. pyloriindukowana metylacja miejsc CpG w promotorach genów [106] i H. pyloriindukowana zmieniona ekspresja wielu mikroRNA. [107]

Według recenzji Santos i Ribeiro [108] H. pylori Infekcja wiąże się z epigenetycznie zmniejszoną wydajnością mechanizmu naprawy DNA, co sprzyja akumulacji mutacji i niestabilności genomowej, a także karcynogenezie żołądka. W szczególności Raza i in. [109] wykazali, że ekspresja dwóch białek naprawczych DNA, ERCC1 i PMS2, została raz poważnie zmniejszona H. pylori infekcja rozwinęła się powodując niestrawność. Niestrawność występuje u około 20% zakażonych osób. [110] Ponadto, zgodnie z przeglądem dokonanym przez Raza i wsp., [109] zakażenie żołądka u ludzi z H. pylori powoduje epigenetycznie zmniejszoną ekspresję białek naprawczych DNA MLH1, MGMT i MRE11. Ograniczona naprawa DNA w obecności zwiększonych uszkodzeń DNA zwiększa rakotwórcze mutacje i jest prawdopodobnie istotną przyczyną H. pylori karcynogeneza.

Wirusowe Edytuj

Co więcej, wiele nowotworów wywodzi się z infekcji wirusowej, co jest szczególnie widoczne u zwierząt, takich jak ptaki, ale w mniejszym stopniu u ludzi. 12% ludzkich nowotworów można przypisać infekcji wirusowej. [111] Tryb guzów indukowanych przez wirusy można podzielić na dwa, ostro transformujące lub powoli się przekształca. W przypadku wirusów o ostrych transformacjach cząsteczki wirusa niosą gen, który koduje nadaktywny onkogen zwany wirusowym onkogenem (v-onc), a zakażona komórka jest transformowana, gdy tylko v-onc ulega ekspresji. W przeciwieństwie do tego, w wolno transformujących się wirusach, genom wirusa jest wstawiany, zwłaszcza, że ​​wstawienie genomu wirusowego jest obowiązkową częścią retrowirusów, w pobliżu protoonkogenu w genomie gospodarza. Z kolei promotor wirusowy lub inne elementy regulacji transkrypcji powodują nadekspresję tego protoonkogenu, co z kolei indukuje niekontrolowaną proliferację komórkową. Ponieważ insercja genomu wirusowego nie jest specyficzna dla protoonkogenów, a szansa insercji w pobliżu tego protoonkogenu jest niewielka, wolno transformujące się wirusy mają bardzo długą latencję nowotworu w porównaniu z wirusem ostro transformującym, który już przenosi wirusowy onkogen.

Wirusy, o których wiadomo, że powodują raka, takie jak HPV (rak szyjki macicy), wirusowe zapalenie wątroby typu B (rak wątroby) i EBV (rodzaj chłoniaka), to wszystkie wirusy DNA. Uważa się, że kiedy wirus infekuje komórkę, wstawia część własnego DNA w pobliżu genów wzrostu komórki, powodując podział komórki. Grupa zmienionych komórek, które powstają z pierwszej dzielącej się komórki, wszystkie mają ten sam wirusowy DNA w pobliżu genów wzrostu komórki. Grupa zmienionych komórek jest teraz wyjątkowa, ponieważ utracono jedną z normalnych kontroli wzrostu.

W zależności od lokalizacji komórki mogą zostać uszkodzone przez promieniowanie, chemikalia z dymu papierosowego oraz stany zapalne wywołane infekcją bakteryjną lub innymi wirusami. Każda komórka ma szansę na uszkodzenie. Komórki często umierają, jeśli są uszkodzone, w wyniku awarii ważnego procesu lub układu odpornościowego, jednak czasami uszkodzenie spowoduje wybicie pojedynczego genu raka. U starszej osoby są tysiące, dziesiątki tysięcy lub setki tysięcy wybitych komórek. Szansa, że ​​ktokolwiek zachoruje na raka, jest bardzo niska. [ wymagany cytat ]

Kiedy uszkodzenie pojawia się w dowolnym obszarze zmienionych komórek, dzieje się coś innego. Każda z komórek ma potencjał wzrostu. Zmienione komórki podzielą się szybciej, gdy obszar zostanie uszkodzony przez czynniki fizyczne, chemiczne lub wirusowe. Powstało błędne koło: uszkodzenie obszaru spowoduje podział zmienionych komórek, zwiększając prawdopodobieństwo ich nokautu.

Ten model kancerogenezy jest popularny, ponieważ wyjaśnia, dlaczego nowotwory rosną. Można by oczekiwać, że komórki uszkodzone przez promieniowanie umrą lub przynajmniej będą w gorszej sytuacji, ponieważ mają mniej działających genów. Wirusy zwiększają liczbę działających genów.

Jedna myśl jest taka, że ​​możemy skończyć z tysiącami szczepionek, aby zapobiec każdemu wirusowi, który może zmienić nasze komórki. Wirusy mogą mieć różny wpływ na różne części ciała. Możliwe jest zapobieganie wielu różnym nowotworom przez immunizację przeciwko jednemu czynnikowi wirusowemu. Jest prawdopodobne, że na przykład HPV odgrywa rolę w nowotworach błony śluzowej jamy ustnej.

Helminthiasis Edytuj

Wiadomo, że niektóre robaki pasożytnicze są rakotwórcze. [112] Należą do nich:

  • Clonorchis sinensis (organizm powodujący klonorchiazę) oraz Opisthorchis viverrini (powodujące przywr) są związane z rakiem dróg żółciowych. [113]
  • Gatunki Schistosoma (organizmy powodujące schistosomatozę) są związane z rakiem pęcherza moczowego.

Epigenetyka Edytuj

Epigenetyka to nauka o regulacji ekspresji genów poprzez chemiczne, niemutacyjne zmiany w strukturze DNA. Teoria epigenetyki w patogenezie raka mówi, że niemutacyjne zmiany w DNA mogą prowadzić do zmian w ekspresji genów. Zwykle onkogeny milczą, na przykład z powodu metylacji DNA. Utrata tej metylacji może wywołać nieprawidłową ekspresję onkogenów, prowadząc do patogenezy raka. Znane mechanizmy zmian epigenetycznych obejmują metylację DNA oraz metylację lub acetylację białek histonowych związanych z chromosomalnym DNA w określonych miejscach. Klasy leków, znane jako inhibitory HDAC i inhibitory metylotransferazy DNA, mogą ponownie regulować sygnalizację epigenetyczną w komórce rakowej.

Epimutacje obejmują metylacje lub demetylacje wysp CpG regionów promotorowych genów, które powodują odpowiednio represję lub de-represję ekspresji genów. [114] [115] [116] Epimutacje mogą również wystąpić poprzez acetylację, metylację, fosforylację lub inne zmiany w histonach, tworząc kod histonowy, który hamuje lub aktywuje ekspresję genów, a takie epimutacje histonów mogą być ważnymi czynnikami epigenetycznymi w raku. [117] [118] Ponadto epimutacja rakotwórcza może wystąpić poprzez zmiany architektury chromosomów spowodowane przez białka takie jak HMGA2. [119] Kolejnym źródłem epimutacji jest zwiększona lub zmniejszona ekspresja mikroRNA (miRNA). Na przykład, dodatkowa ekspresja miR-137 może powodować obniżenie ekspresji 491 genów, a miR-137 jest wyciszony epigenetycznie w 32% raków jelita grubego> [8]

Komórki macierzyste raka Edytuj

Nowy sposób patrzenia na karcynogenezę wynika z włączenia idei biologii rozwojowej do onkologii. Hipoteza nowotworowych komórek macierzystych sugeruje, że różne rodzaje komórek w heterogenicznym guzie powstają z pojedynczej komórki, zwanej rakową komórką macierzystą. Nowotworowe komórki macierzyste mogą powstawać w wyniku transformacji dorosłych komórek macierzystych lub komórek zróżnicowanych w organizmie. Komórki te utrzymują się jako podskładnik nowotworu i zachowują kluczowe właściwości komórek macierzystych. Dają początek różnym komórkom, są zdolne do samoodnowy i kontroli homeostatycznej. [120] Ponadto tym komórkom przypisuje się również nawrót raka i pojawienie się przerzutów. Hipoteza nowotworowych komórek macierzystych nie jest sprzeczna z wcześniejszymi koncepcjami kancerogenezy. Hipoteza nowotworowych komórek macierzystych jest proponowanym mechanizmem przyczyniającym się do heterogeniczności guza.

Ewolucja klonalna Edytuj

Podczas gdy zmiany genetyczne i epigenetyczne w genach supresorowych nowotworów i onkogenach zmieniają zachowanie komórek, zmiany te ostatecznie prowadzą do raka poprzez ich wpływ na populację komórek nowotworowych i ich mikrośrodowisko. [58] Zmutowane komórki w nowotworach konkurują o przestrzeń i zasoby. Zatem klon z mutacją w genie supresorowym nowotworu lub onkogenie ulegnie ekspansji tylko w nowotworze, jeśli ta mutacja zapewni klonowi przewagę konkurencyjną nad innymi klonami i normalnymi komórkami w swoim mikrośrodowisku.[121] Tak więc proces karcynogenezy jest formalnie procesem ewolucji darwinowskiej, znanej jako ewolucja somatyczna lub klonalna. [59] Ponadto, w świetle darwinistycznych mechanizmów karcynogenezy, wysunięto teorię, że różne formy raka można podzielić na dojrzewające i gerontologiczne. Obecnie prowadzone są badania antropologiczne nad rakiem jako naturalnym procesem ewolucyjnym, poprzez który dobór naturalny niszczy gorsze fenotypy środowiskowe, jednocześnie wspierając inne. Zgodnie z tą teorią, rak występuje w dwóch odrębnych typach: od urodzenia do końca okresu dojrzewania (około 20 lat) teleologicznie nastawiony na wspierającą dynamikę grupy oraz od średniego życia do śmierci (około 40+) teleologicznie nastawiony na oddalanie się od przeludnionej grupy dynamika. [ wymagany cytat ]


Ścieżka obrony przed wirusami

Baylin kontynuował swoje badania nad epigenetyczną kontrolą odpowiedzi immunologicznej, współpracując z innym gigantem badań epigenetycznych, Peterem Jonesem, dyrektorem ds. badań w Instytucie Van Andela. Pracując razem jako współliderzy zespołu Stand Up To Cancer Epigenetics Dream Team, odkryli mechanizm obronny wirusa w guzach, który naśladuje infekcję wirusową. Leki epigenetyczne powodują, że symuluje infekcję i przywołuje komórki odpornościowe do guzów.

„Leki epigenetyczne regulują w górę szlak obronny wirusa, aktywując sygnalizację interferonową, a to wprowadza komórki odpornościowe” – mówi habilitant Kate Chiappinelli. „Kiedy po terapii epigenetycznej następuje terapia immunologiczna z blokadą punktów kontrolnych anty-PD-1, komórki odpornościowe zaczynają działać przeciwko rakowi”.

Wirusowy szlak obronny to starożytny ludzki mechanizm biologiczny, który pozwala komórkom rozpoznać, kiedy zostały zakażone wirusem i pomaga aktywować odpowiedź immunologiczną na najeźdźcę wirusa. Nasze DNA przechowuje zapis naszej ekspozycji na wirusy, tworząc historię, która zostaje zintegrowana z genomem. Ten zapis wirusowy jest uśpiony dzięki sygnalizacji epigenetycznej, ale jak odkryli Baylin i Chiappinelli, można go reaktywować, gdy stosuje się terapie ukierunkowane na epigenezę. Ponieważ reaktywuje tylko pamięć wirusów, tylko imituje infekcję w komórkach nowotworowych . Fałszywa infekcja wystarczy, aby wywołać odpowiedź immunologiczną.

Kiedy zbadali DNA różnych typów nowotworów, w tym raka jajnika, raka okrężnicy i czerniaka, odkryli, że nowotwory o wysokiej ekspresji szlaku obrony wirusa częściej odpowiadały na terapię immunologiczną anty-PD-1. Nowotwory z niską ekspresją obrony wirusowej mogą być skłonione do odpowiedzi, jeśli leki ukierunkowane na epigenezę zostaną podane przed terapią immunologiczną. Zatwierdzony przez FDA lek epigenetyczny 5-azacytydyna (Aza) przekształcił niską ekspresję wirusową w wysoką ekspresję.

„Nasze wyniki badań są zgodne z wcześniejszym poglądem, że wyciszanie sekwencji wirusowych w ludzkim genomie jest główną funkcją kontrolowaną epigenetycznie” – mówi Baylin.

Używanie leków takich jak Aza w celu usunięcia kontroli epigenetycznych, które wyciszają niezakaźną pamięć wirusową zamkniętą w komórkach nowotworowych, aktywuje interferon, sygnał do układu odpornościowego uwalniany przez komórki, gdy są one atakowane przez bakterie lub wirusy. W skrócie, Aza sprawia, że ​​komórki nowotworowe myślą, że są zakażone wirusem, i powoduje, że alarmują system odpornościowy. W eksperymentach laboratoryjnych, gdy Baylin i Chiapinnelli zablokowali interferon w komórkach nowotworowych, wywołana przez Aza odpowiedź immunologiczna ustała.

Aby dalej przetestować swoją teorię, oboje współpracowali z ekspertami z Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku, aby zbadać komórki rakowe od pacjentów z czerniakiem leczonych anty-CTLA-4, kolejną blokadą punktów kontrolnych, podobną do anty-PD-1. 160 Określili ekspresję szlaku obrony wirusa dla każdego guza i dopasowali go z powrotem do pacjentów. Wysoka ekspresja wirusowa dopasowana do wszystkich pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię immunologiczną, a niska ekspresja dopasowana do tych, którzy nie odpowiedzieli.

W mysim modelu czerniaka dodanie leku epigenetycznego do nowotworów, które nie reagowały na blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego, wywołało odpowiedź immunologiczną. Baylin mówi, że prawdziwy test będzie pochodził z badań klinicznych, ale te wyniki laboratoryjne dodają mu energii.

„To najbardziej ekscytujący czas w całej mojej karierze” – mówi. „Naukowcy z Kimmel Cancer Center wnieśli przełomowy wkład w naukę podstawową, a teraz to, co się dzieje, jest niemal magiczne, ponieważ dokonujemy niewiarygodnej transformacji, aby wykorzystać układ odpornościowy do atakowania nowotworów. Nasze najnowsze odkrycia dalej rozszyfrowują mechanizmy, które prowadzą do tej reakcji immunologicznej i oferują nowy sposób na potencjalne zwiększenie skuteczności terapii immunologicznych u pacjentów z rakiem”.

Baylin, podobnie jak wszyscy badacze i klinicyści z Kimmel Cancer Center, którzy mocno wierzyli w terapię immunologiczną, jest najbardziej podekscytowany bezpiecznymi i trwałymi reakcjami, jakie zapewnia. 

„Wiele osób nadal postrzega raka jako chorobę śmiertelną, szczególnie zaawansowane nowotwory, i spójrz, przez co musimy narazić pacjentów, aby ich leczyć” – mówi Baylin. „Immunoterapia obiecuje to zmienić. To już zrobiło ogromną różnicę. Mamy teraz pacjentów, którzy wbrew wszelkim przeciwnościom żyją i żyją dobrze, nawet jeśli nie wyeliminowaliśmy całkowicie ich raka. Mogę sobie tylko wyobrazić, co przyniesie następne 10 lat”.

Czytać informacja prasowa z publikacji zespołu z 2015 r. w Cell, pokazującej sposób na wywołanie rodzaju „ostrzeżenia o wirusie” układu odpornościowego, który może pewnego dnia zwiększyć reakcję pacjentów z rakiem na leki immunoterapeutyczne.


Obejrzyj wideo: R. Stec: czy rak jajnika przestanie być wyrokiem dla pacjentek? (Może 2022).


Uwagi:

  1. Melechan

    Dzięki za cud))

  2. Gaige

    Wyjdź bardzo zabawnie

  3. Aviram

    Moim zdaniem się mylisz. Mogę to udowodnić. Napisz do mnie na PM, omówimy.

  4. Muhn

    Doskonała odpowiedź, dzielnie :)



Napisać wiadomość