Informacja

11.5: Cele leków na mikroorganizmy prokariotyczne – biologia

11.5: Cele leków na mikroorganizmy prokariotyczne – biologia


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

cele nauczania

  • Opisać mechanizmy działania leków hamujących biosyntezę ściany komórkowej, syntezę białek, funkcję błony, syntezę kwasów nukleinowych i szlak metaboliczny.

Ważną cechą leku przeciwdrobnoustrojowego jest toksyczność selektywna, co oznacza, że ​​selektywnie zabija lub hamuje wzrost celów drobnoustrojów, jednocześnie wyrządzając minimalną szkodę gospodarzowi lub nie wyrządzając jej żadnej szkody. Większość leków przeciwdrobnoustrojowych stosowanych obecnie klinicznie ma działanie przeciwbakteryjne, ponieważ komórka prokariotyczna zapewnia większą różnorodność unikalnych celów dla selektywnej toksyczności w porównaniu z grzybami, pasożytami i wirusami. Każda klasa leków przeciwbakteryjnych ma unikalny sposób działania (sposób, w jaki lek wpływa na drobnoustroje na poziomie komórkowym), które podsumowano na rysunku (PageIndex{1}) i tabeli (PageIndex{1} ).

Tabela (PageIndex{1}): Powszechne leki przeciwbakteryjne według sposobu działania
Sposób działaniaCelKlasa leków
Zahamować biosyntezę ściany komórkowejBiałka wiążące penicylinęβ-laktamy: penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy
Podjednostki peptydoglikanuGlikopeptydy
Transport podjednostek peptydoglikanuBacytracyna
Hamują biosyntezę białek30S podjednostka rybosomalnaAminoglikozydy, tetracykliny
50S podjednostka rybosomalnaMakrolidy, linkozamidy, chloramfenikol, oksazolidynony
Rozerwać membranyLipopolisacharyd, błony wewnętrzne i zewnętrznePolimyksyna B, kolistyna, daptomycyna
Zahamować syntezę kwasów nukleinowychRNARyfamycyna
DNAFluorochinolony
AntymetabolityEnzym syntezy kwasu foliowegoSulfonamidy, trimetoprim
Enzym syntezy kwasu mykolowegoHydrazyd kwasu izonikotynowego
Inhibitor syntazy mykobakteryjnego trifosforanu adenozyny (ATP)Mykobakteryjna syntaza ATPDiarylochinolina

Inhibitory biosyntezy ściany komórkowej

Kilka różnych klas środków przeciwbakteryjnych blokuje etapy biosyntezy peptydoglikanu, czyniąc komórki bardziej podatnymi na lizę osmotyczną (Tabela (PageIndex{2})). Dlatego też środki przeciwbakteryjne, których celem jest biosynteza ściany komórkowej, mają działanie bakteriobójcze. Ponieważ komórki ludzkie nie wytwarzają peptydoglikanu, ten sposób działania jest doskonałym przykładem selektywnej toksyczności.

Penicylina, pierwszy odkryty antybiotyk, jest jednym z kilku środków przeciwbakteryjnych w klasie zwanej β-laktamami. Ta grupa związków obejmuje penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy i karbapenemy i charakteryzuje się obecnością pierścienia β-laktamowego znajdującego się w centralnej strukturze cząsteczki leku (Rysunek (PageIndex{2})). Środki przeciwbakteryjne β-laktamowe blokują sieciowanie łańcuchów peptydowych podczas biosyntezy nowego peptydoglikanu w ścianie komórkowej bakterii. Są w stanie zablokować ten proces, ponieważ struktura β-laktamu jest podobna do struktury składnika podjednostki peptydoglikanu, która jest rozpoznawana przez enzym sieciujący transpeptydazę, znany również jako białko wiążące penicylinę (PBP). Chociaż pierścień β-laktamowy musi pozostać niezmieniony, aby te leki zachowały swoje działanie przeciwbakteryjne, strategiczne zmiany chemiczne w grupach R umożliwiły opracowanie szerokiej gamy półsyntetycznych leków β-laktamowych o zwiększonej sile działania, rozszerzonym spektrum działania i dłuższym między innymi okresy półtrwania dla lepszego dawkowania.

Penicylina G i penicylina V są naturalnymi antybiotykami pochodzącymi z grzybów i są przede wszystkim aktywne przeciwko gram-dodatnim patogenom bakteryjnym oraz kilku gram-ujemnym patogenom bakteryjnym, takim jak Pasteurella multocida. Rysunek (PageIndex{2}) podsumowuje półsyntetyczny rozwój niektórych penicylin. Dodanie grupy aminowej (-NH2) do penicyliny G wytworzyły aminopenicyliny (tj. ampicylinę i amoksycylinę), które mają zwiększone spektrum działania przeciwko większej liczbie patogenów Gram-ujemnych. Ponadto dodanie grupy hydroksylowej (-OH) do amoksycyliny zwiększyło stabilność kwasową, co pozwala na lepsze wchłanianie doustne. Metycylina jest półsyntetyczną penicyliną opracowaną w celu przeciwdziałania rozprzestrzenianiu się enzymów (penicylinaz), które inaktywowały inne penicyliny. Zmiana grupy R penicyliny G na bardziej obszerną grupę dimetoksyfenylową zapewniła ochronę pierścienia β-laktamowego przed enzymatyczną destrukcją przez penicylinazy, dając nam pierwszą penicylinę odporną na penicylinazy.

Podobnie jak penicyliny, cefalosporyny zawierają pierścień β-laktamowy (rysunek (PageIndex{2})) i blokują aktywność transpeptydazy białek wiążących penicylinę. Jednak pierścień β-laktamowy cefalosporyn jest połączony z pierścieniem sześcioczłonowym, a nie pięcioczłonowym, występującym w penicylinach. Ta różnica chemiczna zapewnia cefalosporynom zwiększoną odporność na enzymatyczną inaktywację przez β-laktamazy. Lek cefalosporyna C został pierwotnie wyizolowany z grzyba Cephalosporium acremonium w latach pięćdziesiątych i ma podobne spektrum działania do penicyliny przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, ale jest aktywne przeciwko większej liczbie bakterii Gram-ujemnych niż penicylina. Inną ważną różnicą strukturalną jest to, że cefalosporyna C posiada dwie grupy R, w porównaniu z tylko jedną grupą R dla penicyliny, co zapewnia większą różnorodność zmian chemicznych i rozwoju półsyntetycznych cefalosporyn. Rodzina półsyntetycznych cefalosporyn jest znacznie większa od penicylin, a leki te zostały podzielone na generacje przede wszystkim na podstawie ich spektrum działania, rosnącego w spektrum od wąskozakresowych cefalosporyn pierwszej generacji do szerokiego spektrum czwartej generacji cefalosporyny. Opracowano nową cefalosporynę piątej generacji, która działa na metycylinę oporną Staphylococcus aureus (MRSA).

Karbapenemy i monobaktamy mają również pierścień β-laktamowy jako część swojej struktury rdzenia i hamują aktywność transpeptydazy białek wiążących penicylinę. Jedynym monobaktamem stosowanym klinicznie jest aztreonam. Jest to środek przeciwbakteryjny o wąskim spektrum działania, działający tylko na bakterie Gram-ujemne. Z kolei rodzina karbapenemów obejmuje różnorodne leki półsyntetyczne (imipenem, meropenem i dorypenem), które zapewniają bardzo szerokie spektrum działania przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym.

Lek wankomycyna, należący do klasy związków zwanych glikopeptydami, został odkryty w latach pięćdziesiątych jako naturalny antybiotyk z promieniowców Amycolatopsis orientalis. Podobnie jak β-laktamy, wankomycyna hamuje biosyntezę ściany komórkowej i działa bakteriobójczo. Jednak w przeciwieństwie do β-laktamów struktura wankomycyny nie jest podobna do struktury podjednostek peptydoglikanu ściany komórkowej i nie inaktywuje bezpośrednio białek wiążących penicylinę. Wankomycyna jest raczej bardzo dużą, złożoną cząsteczką, która wiąże się z końcem łańcucha peptydowego prekursorów ściany komórkowej, tworząc blokadę strukturalną, która uniemożliwia włączenie podjednostek ściany komórkowej do rosnącej N-acetyloglukozaminy i kwasu N-acetylomuraminowego (NAM). -NAG) szkielet struktury peptydoglikanu (transglikozylacja). Wankomycyna również strukturalnie blokuje transpeptydację. Wankomycyna działa bakteriobójczo na bakterie Gram-dodatnie, ale nie działa na bakterie Gram-ujemne ze względu na niezdolność do penetracji ochronnej błony zewnętrznej.

Lek bacytracyna składa się z grupy strukturalnie podobnych antybiotyków peptydowych pierwotnie izolowanych z Bacillus subtilis. Bacytracyna blokuje aktywność specyficznej cząsteczki błony komórkowej, która jest odpowiedzialna za przemieszczanie prekursorów peptydoglikanów z cytoplazmy na zewnątrz komórki, ostatecznie uniemożliwiając ich wbudowanie w ścianę komórkową. Bacytracyna jest skuteczna przeciwko szerokiej gamie bakterii, w tym organizmom Gram-dodatnim znajdującym się na skórze, takim jak: Staphylococcus oraz Paciorkowiec. Chociaż w niektórych przypadkach może być podawana doustnie lub domięśniowo, wykazano, że bacytracyna ma działanie nefrotoksyczne (uszkadza nerki). Dlatego częściej łączy się go z neomycyną i polimyksyną w maściach do stosowania miejscowego, takich jak Neosporin.

Tabela (PageIndex{2}): Leki hamujące syntezę ściany komórkowej bakterii
Mechanizm akcjiKlasa lekówSpecyficzne lekiNaturalny lub PółsyntetycznySpektrum działalności
Interakcja bezpośrednio z PBP i hamowanie aktywności transpeptydazyPenicylinyPenicylina G, penicylina VNaturalnyWąskie spektrum przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i kilku Gram-ujemnym
Ampicylina, amoksycylinaPół syntetycznyWąskie spektrum przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, ale ze zwiększonym spektrum Gram-ujemnym
MetycylinaPół syntetycznyWąskie spektrum tylko wobec bakterii Gram-dodatnich, w tym szczepów wytwarzających penicylinazę
CefalosporynyCefalosporyna CNaturalnyWąskie widmo podobne do penicyliny, ale ze zwiększonym widmem Gram-ujemnym
Cefalosporyny I generacjiPół syntetycznyWąskie widmo podobne do cefalosporyny C
Cefalosporyny drugiej generacjiPół syntetycznyWąskie widmo, ale ze zwiększonym widmem Gram-ujemnym w porównaniu z pierwszą generacją
Cefalosporyny III i IV generacjiPół syntetycznySzerokie spektrum działania przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, w tym niektórym producentom β-laktamaz
Cefalosporyny piątej generacjiPół syntetycznySzerokie spektrum działania przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, w tym MRSA
MonobaktamyAztreonamPół syntetycznyWąskie spektrum przeciwko bakteriom Gram-ujemnym, w tym niektórym producentom β-laktamaz
KarbapenemyImipenem, meropenem, doripenemPół syntetycznyNajszersze spektrum β-laktamów przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, w tym wielu producentów β-laktamaz
Duże cząsteczki, które wiążą się z łańcuchem peptydowym podjednostek peptydoglikanu, blokując transglikozylację i transpeptydacjęGlikopeptydyWankomycynaNaturalnyWąskie spektrum tylko wobec bakterii Gram-dodatnich, w tym szczepów wielolekoopornych
Zablokuj transport podjednostek peptydoglikanu przez błonę cytoplazmatycznąBacytracynaBacytracynaNaturalnySzerokie spektrum działania przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym

Ćwiczenie (PageIndex{1})

Opisz mechanizm działania β-laktamów.

Inhibitory biosyntezy białek

Rybosomy cytoplazmatyczne znajdujące się w komórkach zwierzęcych (80S) różnią się strukturalnie od tych występujących w komórkach bakteryjnych (70S), co czyni biosyntezę białek dobrym selektywnym celem dla leków przeciwbakteryjnych. W tej sekcji omówiono kilka typów inhibitorów biosyntezy białek, które podsumowano na rysunku (PageIndex{3}).

Inhibitory syntezy białek wiążące podjednostkę 30S

Aminoglikozydy to duże, wysoce polarne leki przeciwbakteryjne, które wiążą się z podjednostką 30S rybosomów bakteryjnych, osłabiając zdolność korygowania kompleksu rybosomalnego. To upośledzenie powoduje niedopasowania między kodonami i antykodonami, co skutkuje produkcją białek z nieprawidłowymi aminokwasami i skróconymi białkami, które wstawiają się do błony cytoplazmatycznej. Rozerwanie błony cytoplazmatycznej przez wadliwe białka zabija komórki bakteryjne. Aminoglikozydy, do których należą leki takie jak streptomycyna, gentamycyna, neomycyna i kanamycyna, są silnymi środkami przeciwbakteryjnymi o szerokim spektrum działania. Wykazano jednak, że aminoglikozydy są nefrotoksyczne (uszkadzające nerki), neurotoksyczne (uszkadzające układ nerwowy) i ototoksyczne (uszkadzające ucho).

Inną klasą związków przeciwbakteryjnych, które wiążą się z podjednostką 30S, są tetracykliny. W przeciwieństwie do aminoglikozydów, leki te są bakteriostatyczne i hamują syntezę białek poprzez blokowanie asocjacji tRNA z rybosomami podczas translacji. Naturalnie występujące tetracykliny wytwarzane przez różne szczepy Streptomyces zostały po raz pierwszy odkryte w latach 40. XX wieku i wyprodukowano również kilka półsyntetycznych tetracyklin, w tym doksycyklinę i tygecyklinę. Chociaż tetracykliny obejmują szerokie spektrum patogenów bakteryjnych, skutki uboczne, które mogą ograniczać ich stosowanie, obejmują fototoksyczność, trwałe przebarwienia rozwijających się zębów i toksyczność wątrobową przy wysokich dawkach lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Inhibitory syntezy białek wiążące podjednostkę 50S

Istnieje kilka klas leków przeciwbakteryjnych, które działają poprzez wiązanie z podjednostką 50S rybosomów bakteryjnych. Przeciwbakteryjne leki makrolidowe mają dużą, złożoną strukturę pierścieniową i są częścią większej klasy naturalnie wytwarzanych metabolitów wtórnych zwanych poliketydami, złożonych związków wytwarzanych w sposób stopniowy poprzez wielokrotne dodawanie jednostek dwuwęglowych w mechanizmie podobnym do tego stosowanego w przypadku synteza kwasów tłuszczowych. Makrolidy to bakteriostatyczne leki o szerokim spektrum działania, które blokują wydłużanie białek poprzez hamowanie tworzenia wiązań peptydowych między określonymi kombinacjami aminokwasów. Pierwszym makrolidem była erytromycyna. Został wyizolowany w 1952 roku z Streptomyces erythreus i zapobiega translokacji. Półsyntetyczne makrolidy obejmują azytromycynę i telitromycynę. W porównaniu z erytromycyną, azytromycyna ma szersze spektrum działania, mniej skutków ubocznych i znacznie dłuższy okres półtrwania (1,5 godziny dla erytromycyny w porównaniu do 68 godzin dla azytromycyny), co pozwala na dawkowanie raz na dobę i krótki 3-dniowy cykl leczenia (tj. preparat Zpac) dla większości infekcji. Telitromycyna jest pierwszym półsyntetycznym związkiem z klasy znanej jako ketolidy. Chociaż telitromycyna wykazuje zwiększoną moc i aktywność przeciwko patogenom opornym na makrolidy, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) ograniczyła jej zastosowanie do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc i wymaga najsilniejszego oznakowania „czarnej skrzynki” dla leku ze względu na poważną hepatotoksyczność. .

Linkozamidy obejmują naturalnie wytwarzaną linkomycynę i półsyntetyczną klindamycynę. Chociaż strukturalnie różnią się od makrolidów, linkozamidy są podobne pod względem sposobu działania do makrolidów poprzez wiązanie z podjednostką rybosomalną 50S i zapobieganie tworzeniu wiązania peptydowego. Linkozamidy są szczególnie aktywne przeciwko infekcjom paciorkowcowym i gronkowcowym.

Lek chloramfenikol reprezentuje jeszcze inną strukturalnie odrębną klasę środków przeciwbakteryjnych, które również wiążą się z rybosomem 50S, hamując tworzenie wiązań peptydowych. Chloramfenikol, wyprodukowany przez Streptomyces venezuelae, odkryto w 1947 r.; w 1949 roku stał się pierwszym antybiotykiem o szerokim spektrum działania zatwierdzonym przez FDA. Chociaż jest naturalnym antybiotykiem, jest również łatwo syntetyzowany i był pierwszym masowo wyprodukowanym lekiem przeciwbakteryjnym. W wyniku masowej produkcji, szerokiego zasięgu i zdolności do skutecznego przenikania do tkanek, chloramfenikol był historycznie stosowany w leczeniu szerokiego zakresu infekcji, od zapalenia opon mózgowych przez dur brzuszny po zapalenie spojówek. Niestety, poważne skutki uboczne, takie jak śmiertelny zespół szarego dziecka i zahamowanie produkcji szpiku kostnego, ograniczyły jego rolę kliniczną. Chloramfenikol powoduje również anemię na dwa różne sposoby. Jeden mechanizm obejmuje celowanie w mitochondrialne rybosomy w obrębie hematopoetycznych komórek macierzystych, powodując odwracalne, zależne od dawki zahamowanie produkcji krwinek. Po zaprzestaniu dawkowania chloramfenikolu produkcja krwinek powraca do normy. Ten mechanizm podkreśla podobieństwo między rybosomami 70S bakterii a rybosomami 70S w naszych mitochondriach. Drugi mechanizm anemii jest idiosynkratyczny (tj. mechanizm nie jest zrozumiały) i obejmuje nieodwracalną śmiertelną utratę produkcji krwinek, znaną jako niedokrwistość aplastyczna. Ten mechanizm niedokrwistości aplastycznej nie jest zależny od dawki i może rozwinąć się po zaprzestaniu leczenia. Ze względu na obawy związane z toksycznością, stosowanie chloramfenikolu u ludzi jest obecnie rzadkie w Stanach Zjednoczonych i ogranicza się do ciężkich infekcji, których nie można leczyć mniej toksycznymi antybiotykami. Ponieważ jego skutki uboczne są znacznie mniej dotkliwe u zwierząt, jest on stosowany w weterynarii.

Oksazolidynony, w tym linezolid, to nowa klasa syntetycznych inhibitorów syntezy białek o szerokim spektrum działania, które wiążą się z podjednostką rybosomalną 50S bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Jednak ich mechanizm działania wydaje się nieco inny niż innych omówionych już inhibitorów syntezy białek wiążących podjednostkę 50S. Zamiast tego wydają się zakłócać tworzenie kompleksu inicjacyjnego (powiązanie podjednostki 50S, podjednostki 30S i innych czynników) do translacji i zapobiegają translokacji rosnącego białka z rybosomalnego miejsca A do miejsca P. W tabeli (PageIndex{3}) zestawiono inhibitory syntezy białek.

Tabela (PageIndex{3}): Leki hamujące syntezę białek bakteryjnych
Cel molekularnyMechanizm akcjiKlasa lekówSpecyficzne lekiBakteriostatyczny lub bakteriobójczySpektrum działalności
podjednostka 30SPowoduje niedopasowania między kodonami i antykodonami, co prowadzi do wadliwych białek, które wstawiają się i uszkadzają błonę cytoplazmatycznąAminoglikozydyStreptomycyna, gentamycyna, neomycyna, kanamycynabakteriobójczySzerokie spektrum
Blokuje asocjację tRNA z rybosomemTetracyklinyTetracyklina, doksycyklina, tygecyklinabakteriostatycznySzerokie spektrum
podjednostka 50SBlokuje tworzenie wiązań peptydowych między aminokwasamiMakrolidyErytromycyna, azytromycyna, telitromycynabakteriostatycznySzerokie spektrum
Linkozamidy

Linkomycyna,

klindamycyna

bakteriostatyczny

Wąskie widmo

Szerokie spektrum

Nie dotyczychloramfenikolbakteriostatycznySzerokie spektrum
Zakłóca tworzenie kompleksu inicjacyjnego między podjednostkami 50S i 30S oraz innymi czynnikami.OksazolidynonyLinezolidbakteriostatycznySzerokie spektrum

Ćwiczenie (PageIndex{2})

Porównaj i porównaj różne rodzaje inhibitorów syntezy białek.

Inhibitory funkcji błony

Niewielka grupa środków przeciwbakteryjnych działa na błonę bakteryjną (tabela (PageIndex{4})). Polimyksyny to naturalne antybiotyki polipeptydowe, które po raz pierwszy odkryto w 1947 r. jako produkty Bacillus polymyxa; klinicznie stosowano jedynie polimyksynę B i polimyksynę E (kolistynę). Są lipofilne, mają właściwości detergentowe i oddziałują z lipopolisacharydowym składnikiem błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych, ostatecznie uszkadzając ich błony zewnętrzne i wewnętrzne oraz zabijając komórki bakteryjne. Niestety, mechanizm celowania w błonę nie jest selektywną toksycznością, a leki te działają również na błonę komórek w nerkach i układzie nerwowym i uszkadzają je, gdy są podawane ogólnoustrojowo. Ze względu na te poważne skutki uboczne i ich słabą absorpcję z przewodu pokarmowego, polimyksyna B jest stosowana w dostępnych bez recepty maściach z antybiotykami do stosowania miejscowego (np. Neosporin), a kolistyna doustna była historycznie stosowana tylko do odkażania jelit w celu zapobiegania infekcjom pochodzącym z jelit. drobnoustroje u pacjentów z obniżoną odpornością lub dla osób poddawanych niektórym operacjom jamy brzusznej. Jednak pojawienie się i rozprzestrzenianie patogenów wielolekoopornych doprowadziło do zwiększonego stosowania dożylnej kolistyny ​​w szpitalach, często jako leku ostatniej szansy w leczeniu poważnych infekcji. Antybakteryjna daptomycyna jest cyklicznym lipopeptydem wytwarzanym przez Streptomyces roseosporus wydaje się, że działają jak polimyksyny, wbudowując się w błonę komórkową bakterii i zaburzając ją. Jednak w przeciwieństwie do polimyksyny B i kolistyny, których celem są tylko bakterie Gram-ujemne, daptomycyna jest ukierunkowana na bakterie Gram-dodatnie. Jest zwykle podawany dożylnie i wydaje się być dobrze tolerowany, wykazując odwracalną toksyczność w mięśniach szkieletowych.

Tabela (PageIndex{4}): Leki hamujące funkcję błony bakteryjnej
Mechanizm akcjiKlasa lekówSpecyficzne lekiSpektrum działalnościZastosowanie kliniczne
Oddziałuje z lipopolisacharydem w zewnętrznej błonie bakterii Gram-ujemnych, zabijając komórkę poprzez ewentualne rozerwanie błony zewnętrznej i błony cytoplazmatycznejPolimyksynyPolimyksyna BWąskie spektrum wobec bakterii Gram-ujemnych, w tym szczepów wielolekoopornychPreparaty do stosowania miejscowego zapobiegające infekcjom w ranach
Polimyksyna E (kolistyna)Wąskie spektrum wobec bakterii Gram-ujemnych, w tym szczepów wielolekoopornychDoustne dawkowanie w celu odkażenia jelit w celu zapobiegania zakażeniom u pacjentów z obniżoną odpornością lub pacjentów poddawanych inwazyjnym zabiegom chirurgicznym/zabiegom.
Dożylne dawkowanie w leczeniu poważnych infekcji ogólnoustrojowych wywołanych przez patogeny wielolekooporne
Wstawia się w błonę cytoplazmatyczną bakterii Gram-dodatnich, rozrywając błonę i zabijając komórkęLipopeptydDaptomycynaWąskie spektrum wobec bakterii Gram-dodatnich, w tym szczepów wielolekoopornychSkomplikowane infekcje skóry i struktury skóry oraz bakteriemia wywołane przez gram-dodatnie patogeny, w tym MRSA

Ćwiczenie (PageIndex{3})

Jak polimyksyny hamują funkcję błony?

Inhibitory syntezy kwasów nukleinowych

Niektóre leki przeciwbakteryjne działają poprzez hamowanie syntezy kwasów nukleinowych (tabela (PageIndex{5})). Na przykład metronidazol jest półsyntetycznym członkiem rodziny nitroimidazoli, który jest również środkiem przeciwpierwotniakowym. Zaburza replikację DNA w komórkach docelowych. Lek ryfampicyna jest półsyntetycznym członkiem rodziny ryfamycyn i działa poprzez blokowanie aktywności polimerazy RNA w bakteriach. Enzymy polimerazy RNA w bakteriach różnią się strukturalnie od tych u eukariontów, zapewniając selektywną toksyczność wobec komórek bakteryjnych. Stosowany jest w leczeniu różnych infekcji, ale jego głównym zastosowaniem, często w połączeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi, jest zwalczanie prątków wywołujących gruźlicę. Pomimo selektywności swojego mechanizmu ryfampicyna może indukować enzymy wątrobowe w celu zwiększenia metabolizmu innych podawanych leków (antagonizm), prowadząc do hepatotoksyczności (toksyczność wątrobowa) i negatywnie wpływając na biodostępność i działanie terapeutyczne leków towarzyszących.

Jednym z członków rodziny chinolonów, grupy syntetycznych środków przeciwdrobnoustrojowych, jest kwas nalidyksowy. Został odkryty w 1962 roku jako produkt uboczny podczas syntezy chlorochiny, leku przeciwmalarycznego. Kwas nalidyksowy selektywnie hamuje aktywność bakteryjnej gyrazy DNA, blokując replikację DNA. Chemiczne modyfikacje pierwotnego szkieletu chinolonowego spowodowały produkcję fluorochinolonów, takich jak cyprofloksacyna i lewofloksacyna, które również hamują aktywność gyrazy DNA. Ciprofloksacyna i lewofloksacyna są skuteczne przeciwko szerokiemu spektrum bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych i należą do najczęściej przepisywanych antybiotyków stosowanych w leczeniu wielu różnych infekcji, w tym infekcji dróg moczowych, infekcji dróg oddechowych, infekcji jamy brzusznej i infekcji skóry . Jednak pomimo ich selektywnej toksyczności wobec gyrazy DNA, działania niepożądane związane z różnymi fluorochinolonami obejmują fototoksyczność, neurotoksyczność, kardiotoksyczność, dysfunkcję metabolizmu glukozy i zwiększone ryzyko zerwania ścięgna.

Tabela (PageIndex{5}): Leki hamujące syntezę bakteryjnego kwasu nukleinowego
Mechanizmy działaniaKlasa lekówSpecyficzne lekiSpektrum działaniaZastosowanie kliniczne
Hamuje aktywność bakteryjnej polimerazy RNA i blokuje transkrypcję, zabijając komórkęRyfamycynaryfampicynaWąskie spektrum z aktywnością wobec bakterii Gram-dodatnich i ograniczonej liczby bakterii Gram-ujemnych. Aktywny również przeciwko Prątek gruźlicy.Terapia skojarzona w leczeniu gruźlicy
Hamuje aktywność gyrazy DNA i blokuje replikację DNA, zabijając komórkęFluorochinolonyCiprofloksacyna, ofloksacyna, moksyfloksacynaSzerokie spektrum przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnymSzeroka gama infekcji skórnych i ogólnoustrojowych

Ćwiczenie (PageIndex{4})

Dlaczego inhibitory syntezy bakteryjnego kwasu nukleinowego nie działają na komórki gospodarza?

Inhibitory szlaków metabolicznych

Niektóre leki syntetyczne kontrolują infekcje bakteryjne, działając jako antymetabolity, konkurencyjne inhibitory bakteryjnych enzymów metabolicznych (Tabela (PageIndex{6})). Sulfonamidy (sulfonamidy) są najstarszymi syntetycznymi środkami przeciwbakteryjnymi i są strukturalnymi analogami parakwas -aminobenzoesowy (PABA), wczesny produkt pośredni w syntezie kwasu foliowego (rysunek (PageIndex{4})). Hamując enzym biorący udział w produkcji kwasu dihydrofoliowego, sulfonamidy blokują biosyntezę kwasu foliowego, a następnie pirymidyn i puryn niezbędnych do syntezy kwasu nukleinowego. Ten mechanizm działania zapewnia bakteriostatyczne hamowanie wzrostu przeciwko szerokiemu spektrum patogenów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Ponieważ ludzie pozyskują kwas foliowy z pożywienia zamiast syntetyzować go wewnątrzkomórkowo, sulfonamidy są selektywnie toksyczne dla bakterii. Jednak reakcje alergiczne na leki sulfonamidowe są powszechne. Sulfony są strukturalnie podobne do sulfonamidów, ale obecnie nie są powszechnie stosowane, z wyjątkiem leczenia choroby Hansena (trądu).

Trimetoprim to syntetyczny związek przeciwdrobnoustrojowy, który służy jako antymetabolit w ramach tej samej ścieżki syntezy kwasu foliowego, co sulfonamidy. Jednak trimetoprim jest strukturalnym analogiem kwasu dihydrofoliowego i hamuje późniejszy etap szlaku metabolicznego (Rysunek (PageIndex{4})). Trimetoprim jest stosowany w połączeniu z lekiem sulfonamidowym sulfametoksazolem w leczeniu infekcji dróg moczowych, infekcji ucha i zapalenia oskrzeli. Jak omówiono, połączenie trimetoprimu i sulfametoksazolu jest przykładem synergii przeciwbakteryjnej. Każdy antymetabolit stosowany samodzielnie zmniejsza produkcję kwasu foliowego do poziomu, przy którym występuje bakteriostatyczne hamowanie wzrostu. Jednak w przypadku stosowania w połączeniu, hamowanie obu etapów szlaku metabolicznego zmniejsza syntezę kwasu foliowego do poziomu, który jest śmiertelny dla komórki bakteryjnej. Ze względu na znaczenie kwasu foliowego podczas rozwoju płodu, należy dokładnie rozważyć stosowanie sulfonamidów i trimetoprimu we wczesnej ciąży.

Lek izoniazyd jest antymetabolitem o specyficznej toksyczności dla prątków i od dawna jest stosowany w połączeniu z ryfampiną lub streptomycyną w leczeniu gruźlicy. Jest podawany jako prolek, wymagający aktywacji poprzez działanie wewnątrzkomórkowego enzymu peroksydazy bakteryjnej, tworzącego dinukleotyd izoniazydowo-nikotynoamidoadeninowy (NAD) i fosforan dinukleotydu izoniazydowo-nikotynamidoadeninowego (NADP), ostatecznie zapobiegając syntezie kwasu mikolowego, co jest niezbędne do ścian komórkowych prątków. Możliwe skutki uboczne stosowania izoniazydu obejmują hepatotoksyczność, neurotoksyczność i toksyczność hematologiczną (niedokrwistość).

Tabela (PageIndex{6}): Leki antymetabolitowe
Cel szlaku metabolicznegoMechanizm akcjiKlasa lekówSpecyficzne lekiSpektrum działalności
Synteza kwasu foliowegoHamuje enzym zaangażowany w produkcję kwasu dihydrofoliowegoSulfonamidySulfametoksazolSzerokie spektrum przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym
SulfonyDapson
Hamuje enzym biorący udział w produkcji kwasu tetrahydrofoliowegoNie dotyczyTrimetoprimSzerokie spektrum przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym
Synteza kwasu mykolowegoZaburza syntezę kwasu mikolowegoNie dotyczyIzoniazydWąskie widmo przeciw Mykobakterie spp., w tym M. gruźlica

Ćwiczenie (PageIndex{5})

W jaki sposób sulfonamidy i trimetoprim selektywnie atakują bakterie?

Inhibitor syntezy ATP

Bedakilina, reprezentująca syntetyczną klasę związków przeciwbakteryjnych zwanych diarylochinolonami, wykorzystuje nowy sposób działania, który specyficznie hamuje wzrost prątków. Chociaż specyficzny mechanizm nie został jeszcze wyjaśniony, związek ten wydaje się zakłócać funkcję syntaz ATP, być może zakłócając wykorzystanie gradientu jonów wodorowych do syntezy ATP poprzez fosforylację oksydacyjną, prowadząc do zmniejszenia produkcji ATP. Ze względu na jego skutki uboczne, w tym hepatotoksyczność i potencjalnie śmiertelną arytmię serca, jego stosowanie jest zarezerwowane dla poważnych, inaczej nieuleczalnych przypadków gruźlicy.

Aby dowiedzieć się więcej o ogólnych zasadach terapii przeciwdrobnoustrojowej i sposobach działania bakterii, odwiedź witrynę naukową o oporności na antybiotyki Michigan State University, w szczególności strony od 6 do 9.

Kluczowe pojęcia i podsumowanie

  • Związki antybakteryjne wykazują selektywna toksyczność, głównie ze względu na różnice między strukturą komórek prokariotycznych i eukariotycznych.
  • Inhibitory syntezy ściany komórkowej, w tym β-laktamy, ten glikopeptydy, oraz bacytracyna, zakłócają syntezę peptydoglikanu, czyniąc komórki bakteryjne bardziej podatnymi na lizę osmotyczną.
  • Istnieje wiele różnych inhibitorów syntezy białek bakteryjnych o szerokim spektrum działania, które selektywnie działają na prokariotyczny rybosom 70S, w tym te, które wiążą się z podjednostką 30S (aminoglikozydy oraz tetracykliny) i inne, które wiążą się z podjednostką 50S (makrolidy, linkozamidy, chloramfenikol, oraz oksazolidynony).
  • Polimyksyny są lipofilowymi antybiotykami polipeptydowymi, które są skierowane na składnik lipopolisacharydowy bakterii Gram-ujemnych i ostatecznie zakłócają integralność błon zewnętrznych i wewnętrznych tych bakterii.
  • Inhibitory syntezy kwasów nukleinowych ryfamycyny i fluorochinolony docelową transkrypcję bakteryjnego RNA i replikację DNA.
  • Niektóre leki przeciwbakteryjne są antymetabolity, działając jako konkurencyjne inhibitory bakteryjnych enzymów metabolicznych. Sulfonamidy oraz trimetoprim to antymetabolity, które zakłócają bakteryjną syntezę kwasu foliowego. Izoniazyd jest antymetabolitem, który zaburza syntezę kwasu mykolowego w prątkach.

Współpracownik

  • Nina Parker (Shenandoah University), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) i Brian M. Forster (Uniwersytet św. Józefa) z wieloma współautorzy. Oryginalna zawartość za pośrednictwem Openstax (CC BY 4.0; dostęp za darmo pod adresem https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Lekooporność u mikroorganizmów eukariotycznych

Eukariotyczne patogeny drobnoustrojowe są głównymi przyczynami chorób i śmierci na całym świecie. Chociaż wiele z ich wpływu można kontrolować za pomocą terapii lekowej, tak jak w przypadku mikroorganizmów prokariotycznych, pojawienie się lekooporności zagroziło tym wysiłkom terapeutycznym. W tym miejscu omawiamy wyzwania stawiane przez eukariotyczne patogeny drobnoustrojowe oraz to, jak są one podobne lub różnią się od wyzwań związanych z opornością na antybiotyki prokariotyczne. Następnie szczegółowo omówiono terapie stosowane w przypadku kilku głównych mikroorganizmów eukariotycznych oraz opisano mechanizmy, które wyewoluowały w celu pokonania tych terapii. Szybkie pojawianie się oporności i ograniczony zakres nowych terapii lekowych stwarzają poważne zagrożenie dla zdrowia na świecie i są szczególnie dotkliwe w krajach rozwijających się. Niemniej jednak szczegółowo opisujemy, w jaki sposób integracja nowej technologii, zrozumienia biologicznego, epidemiologii i analizy ewolucyjnej może pomóc w utrzymaniu istniejących terapii, przewidywaniu pojawienia się oporności lub optymalizacji wdrażania nowych terapii.

Identyfikacja i stosowanie antybiotyków to jedne z wielkich osiągnięć medycznych XX wieku, które ratują niezliczone życia poprzez kontrolowanie ryzyka infekcji w wyniku zakażenia, po urazach, zabiegach chirurgicznych lub u osób z obniżoną odpornością. Jednak w ciągu zaledwie 80 lat od wprowadzenia penicyliny oporność na wiele antybiotyków stała się powszechna, a zwiększone ryzyko infekcji bakteryjnych opornych na wiele leków poważnie ogranicza możliwości leczenia. Stworzyło to uzasadnione obawy i uwagę na całym świecie, nie tylko w środowisku medycznym, ale także na szczeblu rządowym, w mediach i opinii publicznej 1 .

Chociaż są one głównie stosowane do zwalczania infekcji prokariotycznych drobnoustrojów, zagrożenie chorobami wywołanymi przez mikroorganizmy eukariotyczne jest również ograniczane przez leki terapeutyczne – zapobiegające lub kontrolujące choroby wywoływane przez eukariotyczne pasożyty i grzyby zarówno w środowisku zdrowia ludzi, jak i zwierząt. Reprezentują one niektóre z najważniejszych czynników chorobotwórczych (tabela 1), szczególnie w tropikach, gdzie rozmieszczenie patogenu jest często powiązane z rozmieszczeniem stawonogów, które działają jako wektory choroby. Takie pasożyty przenoszone przez wektory obejmują malarię (Plasmodium spp.) i pasożyty kinetoplastydowe (Trypanosoma cruzi, który powoduje chorobę Chagasa Trypanosoma brucei gambiense oraz T.b. rhodesiense, które powodują ludzką trypanosomatozę afrykańską (HAT) i 17 Leiszmania spp., które powodują różne choroby skórne i trzewne). Other clinically important protozoan parasite species not considered here are transmitted either orally (Toksoplazma, Giardia oraz Entamoeba) or venereally (Trichomonas). Distinct from the many obligate eukaryotic unicellular parasites, opportunistic fungal pathogens are global in distribution and include Kandyda, Aspergillus spp., Cryptococcus oraz Pneumocystis spp.

The control of these eukaryotic pathogens has often involved therapies whose development predates the use of penicillin and which, in some cases, have unacceptable toxicity profiles 2 . Nonetheless, as with the rise of antimicrobial resistance in bacteria, resistance has emerged or is emerging against therapies targeting these eukaryotic microorganisms, with potentially devastating consequences for exposed populations. This has received far less attention than antibacterial resistance, despite some commonality in its underlying causes. Here, we detail how the control of eukaryotic microorganisms poses both similar and distinct challenges to that of bacterial pathogens, the drugs used to combat these pathogens, and the resistance mechanisms they are evolving. Finally, we discuss how the latest methodological approaches can anticipate the emergence of drug resistance and support new therapeutic approaches, either through the development of new drugs, the maintenance of existing therapies or through the use of alternative approaches to limit the spread of drug resistance.


14.5 Drug Resistance

Antimicrobial resistance is not a new phenomenon. In nature, microbes are constantly evolving in order to overcome the antimicrobial compounds produced by other microorganisms. Human development of antimicrobial drugs and their widespread clinical use has simply provided another selective pressure that promotes further evolution. Several important factors can accelerate the evolution of drug resistance . These include the overuse and misuse of antimicrobials, inappropriate use of antimicrobials, subtherapeutic dosing, and patient noncompliance with the recommended course of treatment.

Exposure of a pathogen to an antimicrobial compound can select for chromosomal mutations conferring resistance, which can be transferred vertically to subsequent microbial generations and eventually become predominant in a microbial population that is repeatedly exposed to the antimicrobial. Alternatively, many genes responsible for drug resistance are found on plasmids or in transposons that can be transferred easily between microbes through horizontal gene transfer (see How Asexual Prokaryotes Achieve Genetic Diversity). Transposons also have the ability to move resistance genes between plasmids and chromosomes to further promote the spread of resistance.

Mechanisms for Drug Resistance

There are several common mechanisms for drug resistance, which are summarized in Figure 14.18. These mechanisms include enzymatic modification of the drug, modification of the antimicrobial target, and prevention of drug penetration or accumulation.

Drug Modification or Inactivation

Resistance genes may code for enzymes that chemically modify an antimicrobial, thereby inactivating it, or destroy an antimicrobial through hydrolysis. Resistance to many types of antimicrobials occurs through this mechanism. For example, aminoglycoside resistance can occur through enzymatic transfer of chemical groups to the drug molecule, impairing the binding of the drug to its bacterial target. For β-lactams , bacterial resistance can involve the enzymatic hydrolysis of the β-lactam bond within the β-lactam ring of the drug molecule. Once the β-lactam bond is broken, the drug loses its antibacterial activity. This mechanism of resistance is mediated by β-lactamases , which are the most common mechanism of β-lactam resistance. Inactivation of rifampin commonly occurs through glycosylation , phosphorylation , or adenosine diphosphate (ADP) ribosylation, and resistance to macrolides and lincosamides can also occur due to enzymatic inactivation of the drug or modification.

Prevention of Cellular Uptake or Efflux

Microbes may develop resistance mechanisms that involve inhibiting the accumulation of an antimicrobial drug, which then prevents the drug from reaching its cellular target. This strategy is common among gram-negative pathogens and can involve changes in outer membrane lipid composition, porin channel selectivity, and/or porin channel concentrations. For example, a common mechanism of carbapenem resistance among Pseudomonas aeruginosa is to decrease the amount of its OprD porin, which is the primary portal of entry for carbapenems through the outer membrane of this pathogen. Additionally, many gram-positive and gram-negative pathogenic bacteria produce efflux pump s that actively transport an antimicrobial drug out of the cell and prevent the accumulation of drug to a level that would be antibacterial. For example, resistance to β-lactams, tetracyclines , and fluoroquinolones commonly occurs through active efflux out of the cell, and it is rather common for a single efflux pump to have the ability to translocate multiple types of antimicrobials.

Target Modification

Because antimicrobial drugs have very specific targets, structural changes to those targets can prevent drug binding, rendering the drug ineffective. Through spontaneous mutations in the genes encoding antibacterial drug targets, bacteria have an evolutionary advantage that allows them to develop resistance to drugs. This mechanism of resistance development is quite common. Genetic changes impacting the active site of penicillin-binding proteins (PBPs) can inhibit the binding of β-lactam drugs and provide resistance to multiple drugs within this class. This mechanism is very common among strains of Streptococcus pneumoniae , which alter their own PBPs through genetic mechanisms. In contrast, strains of Staphylococcus aureus develop resistance to methicillin ( MRSA ) through the acquisition of a new low-affinity PBP, rather than structurally alter their existing PBPs. Not only does this new low-affinity PBP provide resistance to methicillin but it provides resistance to virtually all β-lactam drugs, with the exception of the newer fifth-generation cephalosporins designed specifically to kill MRSA. Other examples of this resistance strategy include alterations in

  • ribosome subunits, providing resistance to macrolides, tetracyclines, and aminoglycosides
  • lipopolysaccharide (LPS) structure, providing resistance to polymyxins
  • RNA polymerase, providing resistance to rifampin
  • DNA gyrase, providing resistance to fluoroquinolones
  • metabolic enzymes, providing resistance to sulfa drugs , sulfones , and trimethoprim and
  • peptidoglycan subunit peptide chains, providing resistance to glycopeptides .

Target Overproduction or Enzymatic Bypass

When an antimicrobial drug functions as an antimetabolite, targeting a specific enzyme to inhibit its activity, there are additional ways that microbial resistance may occur. First, the microbe may overproduce the target enzyme such that there is a sufficient amount of antimicrobial-free enzyme to carry out the proper enzymatic reaction. Second, the bacterial cell may develop a bypass that circumvents the need for the functional target enzyme. Both of these strategies have been found as mechanisms of sulfonamide resistance . Vancomycin resistance among S. aureus has been shown to involve the decreased cross-linkage of peptide chains in the bacterial cell wall, which provides an increase in targets for vancomycin to bind to in the outer cell wall. Increased binding of vancomycin in the outer cell wall provides a blockage that prevents free drug molecules from penetrating to where they can block new cell wall synthesis.

Target Mimicry

A recently discovered mechanism of resistance called target mimicry involves the production of proteins that prevent drugs from binding to their bacterial cellular targets. Na przykład, fluoroquinolone resistance by Prątek gruźlicy can involve the production of a protein that resembles DNA. This protein is called MfpA (Mycobacterium fluoroquinolone resistance protein A). The mimicry of DNA by MfpA results in DNA gyrase binding to MfpA, preventing the binding of fluoroquinolones to DNA gyrase.

Sprawdź czy dobrze zrozumiałeś

Multidrug-Resistant Microbes and Cross Resistance

From a clinical perspective, our greatest concerns are multidrug-resistant microbes (MDRs) and cross resistance. MDRs are colloquially known as “ superbugs ” and carry one or more resistance mechanism(s), making them resistant to multiple antimicrobials. In cross-resistance , a single resistance mechanism confers resistance to multiple antimicrobial drugs. For example, having an efflux pump that can export multiple antimicrobial drugs is a common way for microbes to be resistant to multiple drugs by using a single resistance mechanism. In recent years, several clinically important superbugs have emerged, and the CDC reports that superbugs are responsible for more than 2 million infections in the US annually, resulting in at least 23,000 fatalities. 19 Several of the superbugs discussed in the following sections have been dubbed the ESKAPE pathogens . This acronym refers to the names of the pathogens ( Enterococcus faecium , Staphylococcus aureus , Klebsiella pneumoniae , Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginosa oraz Enterobacter spp. ) but it is also fitting in that these pathogens are able to “escape” many conventional forms of antimicrobial therapy. As such, infections by ESKAPE pathogens can be difficult to treat and they cause a large number of nosocomial infections.

Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)

Methicillin, a semisynthetic penicillin, was designed to resist inactivation by β-lactamases. Unfortunately, soon after the introduction of methicillin to clinical practice, methicillin-resistant strains of S. aureus appeared and started to spread. The mechanism of resistance, acquisition of a new low-affinity PBP, provided S. aureus with resistance to all available β-lactams. Strains of methicillin-resistant S. aureus (MRSA) are widespread opportunistic pathogens and a particular concern for skin and other wound infections, but may also cause pneumonia and septicemia . Although originally a problem in health-care settings (hospital-acquired MRSA [HA-MRSA]), MRSA infections are now also acquired through contact with contaminated members of the general public, called community-associated MRSA (CA-MRSA). Approximately one-third of the population carries S. aureus as a member of their normal nasal microbiota without illness, and about 6% of these strains are methicillin resistant. 20 21

Micro Connections

Clavulanic Acid: Penicillin’s Little Helper

With the introduction of penicillin in the early 1940s, and its subsequent mass production, society began to think of antibiotics as miracle cures for a wide range of infectious diseases. Unfortunately, as early as 1945, penicillin resistance was first documented and started to spread. Greater than 90% of current S. aureus clinical isolates are resistant to penicillin. 22

Although developing new antimicrobial drugs is one solution to this problem, scientists have explored new approaches, including the development of compounds that inactivate resistance mechanisms. The development of clavulanic acid represents an early example of this strategy. Clavulanic acid is a molecule produced by the bacterium Streptococcus clavuligerus . It contains a β-lactam ring , making it structurally similar to penicillin and other β-lactams , but shows no clinical effectiveness when administered on its own. Instead, clavulanic acid binds irreversibly within the active site of β-lactamases and prevents them from inactivating a coadministered penicillin.

Clavulanic acid was first developed in the 1970s and was mass marketed in combination with amoxicillin beginning in the 1980s under the brand name Augmentin. As is typically the case, resistance to the amoxicillin-clavulanic acid combination soon appeared. Resistance most commonly results from bacteria increasing production of their β-lactamase and overwhelming the inhibitory effects of clavulanic acid, mutating their β-lactamase so it is no longer inhibited by clavulanic acid, or from acquiring a new β-lactamase that is not inhibited by clavulanic acid. Despite increasing resistance concerns, clavulanic acid and related β-lactamase inhibitors (sulbactam and tazobactam) represent an important new strategy: the development of compounds that directly inhibit antimicrobial resistance-conferring enzymes.

Vancomycin-Resistant Enterococci and Staphylococcus aureus

Vancomycin is only effective against gram-positive organisms, and it is used to treat wound infections, septic infections, endocarditis, and meningitis that are caused by pathogens resistant to other antibiotics. It is considered one of the last lines of defense against such resistant infections, including MRSA. With the rise of antibiotic resistance in the 1970s and 1980s, vancomycin use increased, and it is not surprising that we saw the emergence and spread of vancomycin-resistant enterococci (VRE) , vancomycin-resistant S. aureus (VRSA) , and vancomycin-intermediate S. aureus (VISA) . The mechanism of vancomycin resistance among enterococci is target modification involving a structural change to the peptide component of the peptidoglycan subunits, preventing vancomycin from binding. These strains are typically spread among patients in clinical settings by contact with health-care workers and contaminated surfaces and medical equipment.

VISA and VRSA strains differ from each other in the mechanism of resistance and the degree of resistance each mechanism confers. VISA strains exhibit intermediate resistance, with a minimum inhibitory concentration (MIC) of 4–8 μg/mL, and the mechanism involves an increase in vancomycin targets. VISA strains decrease the crosslinking of peptide chains in the cell wall, providing an increase in vancomycin targets that trap vancomycin in the outer cell wall. In contrast, VRSA strains acquire vancomycin resistance through horizontal transfer of resistance genes from VRE, an opportunity provided in individuals coinfected with both VRE and MRSA. VRSA exhibit a higher level of resistance, with MICs of 16 μg/mL or higher. 23 In the case of all three types of vancomycin-resistant bacteria, rapid clinical identification is necessary so proper procedures to limit spread can be implemented. The oxazolidinones like linezolid are useful for the treatment of these vancomycin-resistant, opportunistic pathogens, as well as MRSA.

Extended-Spectrum β-Lactamase–Producing Gram-Negative Pathogens

Gram-negative pathogens that produce extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) show resistance well beyond just penicillins. The spectrum of β-lactams inactivated by ESBLs provides for resistance to all penicillins , cephalosporins , monobactams , and the β-lactamase-inhibitor combinations, but not the carbapenems . An even greater concern is that the genes encoding for ESBLs are usually found on mobile plasmids that also contain genes for resistance to other drug classes (e.g., fluoroquinolones , aminoglycosides , tetracyclines ), and may be readily spread to other bacteria by horizontal gene transfer . These multidrug-resistant bacteria are members of the intestinal microbiota of some individuals, but they are also important causes of opportunistic infections in hospitalized patients, from whom they can be spread to other people.

Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacteria

The occurrence of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) and carbapenem resistance among other gram-negative bacteria (e.g., P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii , Stenotrophomonas maltophila ) is a growing health-care concern. These pathogens develop resistance to carbapenems through a variety of mechanisms, including production of carbapenemases (broad-spectrum β-lactamases that inactivate all β-lactams, including carbapenems), active efflux of carbapenems out of the cell, and/or prevention of carbapenem entry through porin channels . Similar to concerns with ESBLs, carbapenem-resistant, gram-negative pathogens are usually resistant to multiple classes of antibacterials, and some have even developed pan-resistance (resistance to all available antibacterials). Infections with carbapenem-resistant, gram-negative pathogens commonly occur in health-care settings through interaction with contaminated individuals or medical devices, or as a result of surgery.

Multidrug-Resistant Prątek gruźlicy

The emergence of multidrug-resistant Prątek gruźlicy (MDR-TB) and extensively drug-resistant Prątek gruźlicy ( XDR-TB ) is also of significant global concern. MDR-TB strains are resistant to both rifampin and isoniazid , the drug combination typically prescribed for treatment of tuberculosis. XDR-TB strains are additionally resistant to any fluoroquinolone and at least one of three other drugs ( amikacin , kanamycin , or capreomycin ) used as a second line of treatment, leaving these patients very few treatment options. Both types of pathogens are particularly problematic in immunocompromised persons, including those suffering from HIV infection. The development of resistance in these strains often results from the incorrect use of antimicrobials for tuberculosis treatment, selecting for resistance.


Abstrakcyjny

The success of mechanism-based drug discovery depends on the definition of the drug target. This definition becomes even more important as we try to link drug response to genetic variation, understand stratified clinical efficacy and safety, rationalize the differences between drugs in the same therapeutic class and predict drug utility in patient subgroups. However, drug targets are often poorly defined in the literature, both for launched drugs and for potential therapeutic agents in discovery and development. Here, we present an updated comprehensive map of molecular targets of approved drugs. We curate a total of 893 human and pathogen-derived biomolecules through which 1,578 US FDA-approved drugs act. These biomolecules include 667 human-genome-derived proteins targeted by drugs for human disease. Analysis of these drug targets indicates the continued dominance of privileged target families across disease areas, but also the growth of novel first-in-class mechanisms, particularly in oncology. We explore the relationships between bioactivity class and clinical success, as well as the presence of orthologues between human and animal models and between pathogen and human genomes. Through the collaboration of three independent teams, we highlight some of the ongoing challenges in accurately defining the targets of molecular therapeutics and present conventions for deconvoluting the complexities of molecular pharmacology and drug efficacy.


​Chemical Mutagens

​Various types of chemical mutagens interact directly with DNA either by acting as nucleoside analogs or by modifying nucleotide bases. Chemikalia zwane nucleoside analogs are structurally similar to normal nucleotide bases and can be incorporated into DNA during replication (Figure 4). These base analogs induce mutations because they often have different base-pairing rules than the bases they replace. Other chemical mutagens can modify normal DNA bases, resulting in different base-pairing rules. For example, nitrous acid deaminates cytosine, converting it to uracil. Uracil then pairs with adenine in a subsequent round of replication, resulting in the conversion of a GC base pair to an AT base pair. Nitrous acid also deaminates adenine to hypoxanthine, which base pairs with cytosine instead of thymine, resulting in the conversion of a TA base pair to a CG base pair.

Chemical mutagens known as intercalating agents work differently. These molecules slide between the stacked nitrogenous bases of the DNA double helix, distorting the molecule and creating atypical spacing between nucleotide base pairs (Figure 4). As a result, during DNA replication, DNA polymerase may either skip replicating several nucleotides (creating a usunięcie) or insert extra nucleotides (creating an wprowadzenie). Either outcome may lead to a mutacja przesunięcia ramki. Combustion products like polycyclic aromatic hydrocarbons are particularly dangerous intercalating agents that can lead to mutation-caused cancers. The intercalating agents ethidium bromide oraz pomarańcza akrydynowa are commonly used in the laboratory to stain DNA for visualization and are potential mutagens.

Rysunek 3. (a) 2-aminopurine nucleoside (2AP) structurally is a nucleoside analog to adenine nucleoside, whereas 5-bromouracil (5BU) is a nucleoside analog to thymine nucleoside. 2AP base pairs with C, converting an AT base pair to a GC base pair after several rounds of replication. 5BU pairs with G, converting an AT base pair to a GC base pair after several rounds of replication. (b) Nitrous acid is a different type of chemical mutagen that modifies already existing nucleoside bases like C to produce U, which base pairs with A. This chemical modification, as shown here, results in converting a CG base pair to a TA base pair. Rysunek 4. Intercalating agents, such as acridine, introduce atypical spacing between base pairs, resulting in DNA polymerase introducing either a deletion or an insertion, leading to a potential frameshift mutation.​

11.5: Drug Targets on Prokaryote Microorganisms - Biology

Wszystkie artykuły publikowane przez MDPI są natychmiast udostępniane na całym świecie na podstawie licencji otwartego dostępu. Nie jest wymagane żadne specjalne pozwolenie na ponowne wykorzystanie całości lub części artykułu opublikowanego przez MDPI, w tym rysunków i tabel. W przypadku artykułów opublikowanych na otwartej licencji Creative Common CC BY dowolna część artykułu może być ponownie wykorzystana bez pozwolenia, pod warunkiem, że oryginalny artykuł jest wyraźnie cytowany.

Artykuły tematyczne reprezentują najbardziej zaawansowane badania o dużym potencjale wywierania dużego wpływu w tej dziedzinie. Artykuły fabularne są nadsyłane na indywidualne zaproszenie lub rekomendację redakcji naukowych i przed publikacją podlegają recenzowaniu.

Artykuł tematyczny może być oryginalnym artykułem badawczym, istotnym nowatorskim badaniem, które często obejmuje kilka technik lub podejść, lub obszernym artykułem przeglądowym ze zwięzłymi i precyzyjnymi aktualizacjami na temat najnowszych postępów w tej dziedzinie, które systematycznie przeglądają najbardziej ekscytujące postępy w nauce literatura. Tego typu artykuł przedstawia perspektywę przyszłych kierunków badań lub możliwych zastosowań.

Artykuły Editor’s Choice oparte są na rekomendacjach redaktorów naukowych czasopism MDPI z całego świata. Redaktorzy wybierają niewielką liczbę artykułów opublikowanych ostatnio w czasopiśmie, które ich zdaniem będą szczególnie interesujące dla autorów lub ważne w tej dziedzinie. Celem jest przedstawienie migawki niektórych z najbardziej ekscytujących prac opublikowanych w różnych obszarach badawczych czasopisma.


Obejrzyj wideo: Jaki owoc bezwzględnie niszczy bakterie? (Może 2022).


Uwagi:

  1. Kagak

    Ale nadal warianty?

  2. Maoltuile

    Potwierdzam. To było i ze mną. Omówmy to pytanie.

  3. Izaan

    Nie powiedziałem tego.

  4. Colbert

    Połączyć. Zgadzam się ze wszystkimi powyżej opłacalnymi. Możemy porozmawiać na ten temat.

  5. Ector

    Popełniasz błąd. Mogę bronić pozycji.



Napisać wiadomość