Informacja

Czy lek może wywołać specyficzny mechanizm oporności w nowotworach?

Czy lek może wywołać specyficzny mechanizm oporności w nowotworach?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Na przykład, czy lek ukierunkowany na dane białko może wywołać nadekspresję tego białka lub zwiększyć liczbę kopii genu kodującego to białko?

Podejrzewam, że oporność przeciwnowotworowa powstaje w wyniku samej selekcji naturalnej, ale zastanawiałem się, czy istnieją przykłady sugerujące inaczej.


Tak.

Istnieje wiele literatury na temat ewolucji raka, a obecnie kilka krajów ma programy sekwencjonowania genomu dla „farmakogenomiki”, na przykład Genomics England, aby zobaczyć, które nowotwory prawdopodobnie uodpornią się na które leki.

Jednym drobnym szczegółem jest to, że mutacja istnieje przed leczeniem w podzbiorze populacji raka - tak jak ma to miejsce w przypadku normalnej ewolucji. Mutacja ta jest neutralna dla kondycji nowotworu wcześniej, ale jest korzystna podczas leczenia.


Mechanizmy lekooporności indukowanej doksorubicyną i wzrostu guza opornego na lek w mysim modelu nowotworu sutka

Doksorubicyna jest obecnie najskuteczniejszym lekiem chemioterapeutycznym stosowanym w leczeniu raka piersi. Wykazano jednak, że doksorubicyna może wywoływać lekooporność, co skutkuje złymi rokowaniami i przeżyciami pacjentów. Badania wykazały, że interakcja między szlakami sygnałowymi może promować lekooporność poprzez indukcję proliferacji, progresję cyklu komórkowego i zapobieganie apoptozie. Celem tego badania było zatem określenie wpływu doksorubicyny na szlak sygnałowy apoptozy, autofagię, kinazę białkową aktywowaną mitogenem (MAPK) i kinazę 3-fosfoinozytydową (PI3K)/Akt, kontrolę cyklu komórkowego i regulatory proces przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT) w mysich guzach raka piersi.

Metody

Model myszy z nowotworem ustalono przez wstrzyknięcie mysich komórek raka piersi E0771, zawieszonych w roztworze soli Hank’s Balances i Corning® Matrigel® Basement Membrane Matrix, samicom myszy C57BL/6. Czterdzieści siedem myszy zostało losowo podzielonych na trzy grupy, a mianowicie grupy kontrolne (otrzymano roztwór soli Hank's Balances), niskie dawki doksorubicyny (otrzymano w sumie 6 mg/ml doksorubicyny) i wysokie dawki doksorubicyny (otrzymano w sumie 15 mg/ml doksorubicyny) . Jednak wyższe tempo wzrostu guza zaobserwowano u myszy leczonych doksorubicyną w porównaniu z nieleczonymi kontrolami. W związku z tym porównaliśmy poziomy ekspresji markerów zaangażowanych w szlaki sygnałowe śmierci i przeżycia komórek za pomocą western blotting i immunohistochemii opartej na fluorescencji.

Wyniki

Doksorubicyna nie wywołała śmierci komórek za pomocą apoptozy lub autofagii i zatrzymania cyklu komórkowego, co wskazuje na występowanie lekooporności i niekontrolowanej proliferacji. Aktywacja szlaku MAPK/kinaza regulowana sygnałami pozakomórkowymi (ERK) przyczyniła się do oporności obserwowanej u leczonych myszy, podczas gdy nie stwierdzono znaczących zmian w szlaku PI3K/Akt i innych szlakach MAPK. Istotne zmiany zaobserwowano również w cyklu komórkowym p21 i białkach replikacji minichromosomów 2 utrzymujących replikację DNA. Po leczeniu doksorubicyną nie zaobserwowano istotnych zmian w markerach EMT.

Wnioski

Nasze wyniki sugerują, że lekooporność indukowana doksorubicyną i wzrost guza mogą wystąpić dzięki adaptacyjnej roli szlaku MAPK/ERK w celu ochrony komórek nowotworowych. Wcześniejsze badania wykazały, że skuteczność doksorubicyny można poprawić poprzez hamowanie szlaku sygnałowego ERK, a tym samym można przezwyciężyć niepowodzenie leczenia.


Lekooporność w raku: mechanizmy i strategie walki

Oporność na leki rozwinięta w kierunku konwencjonalnej terapii jest jedną z ważnych przyczyn niepowodzenia chemioterapii w przypadku raka. Różne mechanizmy leżące u podstaw rozwoju lekooporności w nowotworach obejmują heterogeniczność guza, niektóre zmiany poziomu komórkowego, czynniki genetyczne i inne nowe mechanizmy, które zostały podkreślone w ciągu ostatnich kilku lat. W obecnym scenariuszu badacze muszą skoncentrować się na tych nowatorskich mechanizmach i strategiach ich radzenia sobie. Pojawiły się małe cząsteczki, peptydy i nanoterapeutyki, aby przezwyciężyć lekooporność raka. Systemy dostarczania leku z ugrupowaniem kierującym zwiększają swoistość miejsca, endocytozę za pośrednictwem receptora i zwiększają stężenie leku wewnątrz komórek, minimalizując w ten sposób lekooporność i poprawiając ich skuteczność terapeutyczną. Te podejścia terapeutyczne działają poprzez modulowanie różnych ścieżek odpowiedzialnych za lekooporność. Niniejszy przegląd skupia się na różnych mechanizmach lekooporności i ostatnich postępach w podejściach terapeutycznych mających na celu poprawę czułości i skuteczności chemioterapeutyków.

Streszczenie graficzne

To jest podgląd treści subskrybowanych, dostęp za pośrednictwem Twojej instytucji.


Mechanizmy oporności na leki przeciwnowotworowe

AbstrakcyjnyKonstrukcja chemioterapii raka staje się coraz bardziej wyrafinowana, ale nie ma terapii przeciwnowotworowej, która byłaby w 100% skuteczna w przypadku raka rozsianego. Oporność na leczenie lekami przeciwnowotworowymi wynika z wielu czynników, w tym indywidualnych zmienności pacjentów i różnic genetycznych komórek somatycznych w guzach, nawet tych pochodzących z tej samej tkanki. Często oporność jest nieodłącznym elementem nowotworu, ale w miarę jak terapia staje się coraz bardziej skuteczna, oporność nabyta również stała się powszechna. Najczęstszą przyczyną nabywania oporności na szeroki zakres leków przeciwnowotworowych jest ekspresja jednego lub więcej transporterów zależnych od energii, które wykrywają i wyrzucają leki przeciwnowotworowe z komórek, ale inne mechanizmy oporności, w tym niewrażliwość na apoptozę polekową i indukcję leku -mechanizmy odtruwające prawdopodobnie odgrywają ważną rolę w nabytej lekooporności przeciwnowotworowej. Badania nad mechanizmami lekooporności raka dostarczyły ważnych informacji o tym, jak obejść tę oporność w celu poprawy chemioterapii raka i mają implikacje dla farmakokinetyki wielu powszechnie stosowanych leków.


terapia deprywacji androgenów

Karantanos T., Corn P.G., Thompson T.C. 2013. Progresja raka prostaty po terapii deprywacji androgenów: Mechanizmy oporności na kastrację i nowe podejścia terapeutyczne. Onkogen. 32, 5501–5511.

Wong Y.N., Ferraldeschi R., Attard G., de Bono J. 2014. Ewolucja terapii ukierunkowanej na receptor androgenowy zaawansowanego raka prostaty. Nat. Ks. Clin. Oncol. 11, 365–376.

Zobniw CM, Causebrook A., Fong M.K. 2014. Kliniczne zastosowanie abirateronu w leczeniu przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację. Res. Przedstawiciel Urol. 6, 97–105.

El-Amm J., Patel N., Freeman A., Aragon-Ching J.B. 2013. Rak prostaty oporny na kastrację z przerzutami: przegląd krytyczny enzalutamidu. Clin. Med. Insights Oncol. 7, 235–245.

Brasso K., Thomsen FB, Schrader AJ, Schmid SC, Lorente D., Retz M., Merseburger AS, von Klot CA, Boegemann M., de Bono J. 2014. Aktywność przeciwnowotworowa enzalutamidu w leczeniu przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację z docetakselem i abirateronem: analiza wieloośrodkowa. Eur. Urol. pii S03022838(14)00680-0 doi 10.1016/j.eururo.2014.07.028

Sharifi N. 2012. Droga 5alfa-androstanodionu do dihydrotestosteronu w raku prostaty opornym na kastrację. J. Dochodzenie. Med. 60, 504–507.

Chang KH, Li R., Papari-Zareei M., Watumull L., Zhao Y.D., Auchus RJ, Sharifi N. 2011. Synteza dihydrotestosteronu omija testosteron w celu wywołania raka prostaty opornego na kastrację. Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone A. 108, 13728–13733.

Thomas L.N., Douglas R.C., Rittmaster R.S., Too C.K. 2009. Nadekspresja 5 alfa-reduktazy typu 1 zwiększa wrażliwość komórek raka prostaty na niskie stężenia testosteronu. Prostata. 69, 595–602.

Montgomery R.B., Mostaghel EA, Vessella R., Hess D.L., Kalhorn T.F., Higano C.S., True L.D., Nelson P.S. 2008. Utrzymanie androgenów wewnątrzguzowych w przerzutowym raku prostaty: mechanizm wzrostu guza opornego na kastrację. Cancer Res. 68, 4447–4454.

Stanbrough M., Bubley GJ, Ross K., Golub TR, Rubin MA, Penning TM, Febbo PG, Balk SP 2006. Zwiększona ekspresja genów przekształcających androgeny nadnerczy w testosteron w raku prostaty niezależnym od androgenów. Cancer Res. 66, 2815–2825.

Koh E., Noda T., Kanaya J., Namiki M. 2002. Różnicowa ekspresja genów izoenzymu dehydrogenazy 17beta-hydroksysteroidowej w raku prostaty i tkankach nienowotworowych. Prostata. 53, 154–159.

Knuuttila M., Yatkin E., Kallio J., Savolainen S., Laajala TD, Aittokallio T., Oksala R., Hakkinen M., Keski-Rahkonen P., Auriola S., Poutanen M., Makela S. 2014. Kastracja indukuje regulację w górę wewnątrzguzowej biosyntezy androgenów i ekspresji receptora androgenowego w ortotopowym modelu heteroprzeszczepu ludzkiego raka prostaty VCaP. Jestem. J. Pathol. 184, 2163–2173.

Urbanucci A., Sahu B., Seppala J., Larjo A., Latonen LM, Waltering KK, Tammela TL, Vessella RL, Lahdesmaki H., Janne OA, Visakorpi T. 2012. Nadekspresja receptora androgenowego wzmacnia wiązanie receptora do chromatyny w raku prostaty. Onkogen. 31, 2153–2163.

Bubendorf L., Kononen J., Koivisto P., Schraml P., Moch H., Gasser TC, Willi N., Mihatsch MJ, Sauter G., Kallioniem OP 1999. Badanie amplifikacji genów podczas progresji raka prostaty przez hybrydyzacja situ na mikromacierzach tkankowych. Cancer Res. 59, 803–806.

Dillard PR, Lin M.F., Khan S.A. 2008. Androgenniezależne komórki raka prostaty uzyskują pełny potencjał steroidogenny syntezy testosteronu z cholesterolu. Mol. Endokrynol komórkowy. 295, 115–120.

Locke J.A., Guns E.S., Lubik AA, Adomat H.H., Hendy S.C., Wood C.A., Ettinger SL, Gleave M.E., Nelson C.C. 2008. Poziom androgenów wzrasta w wyniku wewnątrznowotworowej steroidogenezy de novo podczas progresji raka prostaty opornego na kastrację. Cancer Res. 68, 6407–6415.

Locke J.A., Nelson C.C., Adomat H.H., Hendy S.C., Gleave M.E., Guns E.S. 2009. Inhibitory steroidogenezy zmieniają, ale nie eliminują, mechanizmy syntezy androgenów podczas progresji do oporności na kastrację w heteroprzeszczepach prostaty LNCaP. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 115, 126–136.

Wright J.L., Kwon E.M., Ostrander E.A., Montgomery R.B., Lin D.W., Vessella R., Stanford J.L., Mostaghel E.A. 2011. Ekspresja genów transportu SLCO w opornym na kastrację raku prostaty i wpływ zmienności genetycznej w SLCO1B3 i SLCO2B1 na wyniki raka prostaty. Epidemiol raka. Biomarkery Poprzednia. 20, 619–627.

Egan A., Dong Y., Zhang H., Qi Y., Balk S.P., Sartor O. 2014. Rak prostaty oporny na kastrację: reakcje adaptacyjne w osi androgenów. Leczenie raka. Obrót silnika. 40, 426–433.

Mostaghel EA, Marck BT, Plymate SR, Vessella RL, Balk S., Matsumoto A.M., Nelson PS, Montgomery RB 2011. Odporność na hamowanie CYP17A1 za pomocą abirateronu w raku prostaty opornym na kastrację: Indukcja wariantu steroidogenezy i splotu receptora androgenowego Clin. Cancer Res. 17, 5913–5925.

Yin L., Hu Q. 2014. Inhibitory CYP17: Abiraterone, inhibitory C17,20-liazy i środki wielokierunkowe. Nat. Ks. Urol. 11, 32–42.

Yuan X., Cai C., Chen S., Yu Z., Balk S.P. 2014. Funkcje receptora androgenowego w raku prostaty opornym na kastrację i mechanizmy oporności na nowe środki ukierunkowane na oś androgenową. Onkogen. 33, 2815–2825.

Dehm S.M., Schmidt L.J., Heemers H.V., Vessella R.L., Tindall D.J. 2008. Splicing nowego eksonu receptora androgenowego generuje konstytutywnie aktywny receptor androgenowy, który pośredniczy w odporności na terapię raka prostaty. Cancer Res. 68, 5469–5477.

Hu R., Dunn TA, Wei S., Isharwal S., Veltri RW, Humphreys E., Han M., Partin AW, Vessella RL, Isaacs WB, Bova GS, Luo J. 2009. Otrzymano warianty receptora androgenowego niezależnego od liganda ze splicingu tajemniczych egzonów oznacza opornego na hormony raka prostaty. Cancer Res. 69, 16–22.

Sun S., Sprenger C.C., Vessella R.L., Haugk K., Soriano K., Mostaghel EA, Page S.T., Coleman IM, Nguyen H.M., Sun H., Nelson PS, Plymate S.R. 2010. Oporność na kastrację w ludzkim raku prostaty jest nadawana przez często występujący wariant składania receptora androgenowego. J. Clin. Inwestować. 120, 2715–2730.

Zhang X, Morrissey C., Sun S., Ketchandji M., Nelson PS, True L.D., Vakar-Lopez F., Vessella R.L., Plymate S.R. 2011. Warianty receptora androgenowego często występują w przerzutach raka prostaty opornych na kastrację. PLOS ONE. 6, e27970.

Guo Z., Yang X., Sun F., Jiang R., Linn DE, Chen H., Kong X., Melamed J., Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J., Qiu Y. 2009. A Nowy wariant splicingu receptora androgenowego ulega regulacji w górę podczas progresji raka prostaty i sprzyja wzrostowi opornemu na zubożenie androgenów. Cancer Res. 69, 2305–2313.

Lu C., Luo J. 2013. Dekodowanie wariantów splicingu receptora androgenowego. Przeł. Androla. Urol. 2, 178–186.

Krause W.C., Shafi AA, Nakka M., Weigel N.L. 2014. Receptor androgenowy i jego wariant splicingowy, AR-V7, w różny sposób regulują geny wrażliwe na FOXA1 w komórkach raka prostaty LNCaP. wewn. J. Biochem. Biola Komórkowa. 54, 49–59.

Li Y., Alsagabi M., Fan D., Bova G.S., Tewfik A.H., Dehm S.M. 2011. Rearanżacja wewnątrzgenowa i zmieniony splicing RNA receptora androgenowego w komórkowym modelu progresji raka prostaty. Cancer Res. 71, 2108–2117.

Antonarakis ES, Lu C., Wang H., Luber B., Nakazawa M., Roeser JC, Chen Y., Mohammad TA, Fedor HL, Lotan TL, Zheng Q., De Marzo AM, Isaacs JT, Isaacs WB, Nadal R., Paller CJ, Denmeade SR, Carducci MA, Eisenberger MA, Luo J. 2014. AR-V7 i odporność na enzalutamid i abirateron w raku prostaty. N. Engl. J. Med. 371, 1028–1038.

Cao B., Qi Y., Zhang G., Xu D., Zhan Y., Alvarez X., Guo Z., Fu X., Plymate SR, Sartor O., Zhang H., Dong Y. 2014. Receptor androgenowy warianty splicingowe aktywujące receptor pełnej długości w pośredniczeniu w oporności na terapię ukierunkowaną na androgeny. Oncotarget. 5, 1646–1656.

Watson P.A., Chen Y.F., Balbas MD, Wongvipat J., Socci N.D., Viale A., Kim K., Sawyers C.L. 2010. Konstytutywnie aktywne warianty splicingowe receptora androgenowego wyrażane w raku prostaty opornym na kastrację wymagają pełnej długości receptora androgenowego. Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone A. 107, 16759–16765.

Reid J., Betney R., Watt K., McEwan I.J. 2003. Domena transaktywacji receptora androgenowego: wzajemne oddziaływanie między konformacją białka a interakcjami białko-białko. Biochem. Soc. Trans. 31 (5), 1042–1046.

Lallous N., Dalal K., Cherkasov A., Rennie P.S. 2013. Celowanie w alternatywne miejsca na receptorze androgenowym w leczeniu raka prostaty opornego na kastrację. wewn. J. Mol. Sci. 14, 12496–12519.

Andersen RJ, Mawji NR, Wang J., Wang G., Haile S., Myung JK, Watt K., Tam T., Yang YC, Banuelos CA, Williams DE, McEwan IJ, Wang Y., Sadar MD 2010. Regresja raka prostaty z nawrotem kastracji przez drobnocząsteczkowy inhibitor domeny końca aminowego receptora androgenowego. Komórka rakowa. 17, 535–546.

Myung JK, Banuelos CA, Fernandez JG, MawjiN.R., Wang J., Tien AH, Yang YC, Tavakoli I., Haile S., Watt K., McEwan IJ, Plymate S., Andersen RJ, Sadar MD 2013. Antagonista domeny N-końcowej receptora androgenowego do leczenia raka prostaty. J. Clin. Inwestować. 123, 2948–2960.

Marcelli M., Ittmann M., Mariani S., Sutherland R., Nigam R., Murthy L., Zhao Y., DiConcini D., Puxeddu E., Esen A., Eastham J., Weigel N.L., Lamb D.J. 2000. Mutacje receptora androgenowego w raku prostaty. Cancer Res. 60, 944–949.

Taplin ME, Bubley GJ, Shuster TD, Frantz ME, Spooner AE, Ogata GK, Keer HN, Balk SP 1995. Mutacja genu receptora androgenowego w przerzutowym raku prostaty niezależnym od androgenów. N. Engl. J. Med. 332, 1393–1398.

Shi X.B., Ma A.H., Xia L., Kung H.J., de Vere White R.W. 2002. Analiza funkcjonalna 44 zmutowanych receptorów androgenowych z ludzkiego raka prostaty. Cancer Res. 62, 1496–1502.

Buchanan G., Yang M., Cheong A., Harris JM, Irvine RA, Lambert PF, Moore NL, Raynor M., Neufing PJ, Coetzee GA, Tilley WD 2004. Konsekwencje strukturalne i funkcjonalne zmienności przewodu glutaminy w receptorze androgenowym . Szum. Mol. Genet. 13, 1677–1692.

Veldscholte J., Berrevoets CA, Ris-Stalpers C., Kuiper GG, Jenster G., Trapman J., Brinkmann AO, Mulder E. 1992. Receptor androgenowy w komórkach LNCaP zawiera mutację w domenie wiążącej ligand, która wpływa na wiązanie steroidów charakterystyka i reakcja na antyandrogeny. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41, 665–669.

Matias PM, Donner P., Coelho R., Thomaz M., Peixoto C., Macedo S., Otto N., Joschko S., Scholz P., Wegg A., Basler S., Schafer M., Egner U. , Carrondo MA 2000. Dowody strukturalne na specyficzność liganda w domenie wiążącej ludzkiego receptora androgenowego. Implikacje dla patogennych mutacji genów. J. Biol. Chemia. 275, 26164–26171.

Taplin M.E., Rajeshkumar B., Halabi S., Werner C.P., Woda B.A., Picus J., Stadler W., Hayes D.F., Kantoff P.W., Vogelzang N.J., Small E.J. 2003. Mutacje receptora androgenowego w niezależnym od androgenów raku prostaty: Badanie 9663 dotyczące raka i białaczki grupy B. J. Clin. Oncol. 21, 2673–2678.

Taplin M.E., Bubley G.J., Ko Y.J., Small E.J., Upton M., Rajeshkumar B., Balk S.P. 1999. Selekcja mutacji receptora androgenowego w rakach prostaty leczonych antagonistą androgenu. Cancer Res. 59, 2511–2515.

Bohl C.E., Gao W., Miller D.D., Bell C.E., Dalton J.T. 2005. Strukturalne podstawy antagonizmu i oporności bikalutamidu w raku prostaty. Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone A. 102, 6201–6206.

Sartor A.O., Tangen C.M., Hussain M.H., Eisenberger M.A., Parab M., Fontana J.A., Chapman R.A., Mills G.M., Raghavan D., Crawford E.D. 2008. Wycofanie antyandrogenów w raku prostaty opornym na kastrację: badanie przeprowadzone przez Southwest Oncology Group (SWOG 9426). Nowotwór. 112, 2393–2400.

Rodriguez-Vida A., Bianchini D., Van Hemelrijck M., Hughes S., Malik Z., Powles T., Bahl A., Rudman S., Payne H., de Bono J., Chowdhury S. 2014. istnieje zespół odstawienia antyandrogenów z enzalutamidem? BJU Int. 115, 373–380.

Brooke GN, Parker MG, Bevan C.L. 2008. Mechanizmy aktywacji receptora androgenowego w zaawansowanym raku prostaty: Różnicowa rekrutacja koaktywatorów i ekspresja genów. Onkogen. 27, 2941–2950.

Duff J., McEwan I.J. 2005. Mutacja histydyny 874 w domenie wiążącej ligand receptora androgenowego prowadzi do nieciągłej aktywacji liganda i zmienionych interakcji koaktywatora p160. Mol. Endokrynol. 19, 2943–2954.

Menzies A.M., Long G.V., Murali R. 2012. Dabrafenib i jego potencjał w leczeniu przerzutowego czerniaka. Des. Rozwinąć. tam. 6, 391–405.

Banaszyński M., Kolesar J.M. 2013. Wemurafenib i ipilimumab: Nowe leki na czerniaka przerzutowego. Jestem. J. System Zdrowia. Farma. 70, 1205–1210.

Balbas MD, Evans M.J., Hosfield D.J., Wongvipat J., Arora V.K., Watson PA, Chen Y., Greene G.L., Shen Y., Sawyers C.L. 2013. Pokonywanie opartej na mutacji oporności na antyandrogeny za pomocą racjonalnego projektowania leków. e-życie. 2, e00499.

Gioeli D., Paschal B.M. 2012. Potranslacyjna modyfikacja receptora androgenowego. Mol. Komórka. Endokrynol. 352, 70–78.

Mahajan N.P., Liu Y., Majumder S., Warren MR, Parker C.E., Mohler J.L., Earp H.S., Whang Y.E. 2007. Aktywowana kinaza Ack1 związana z Cdc42 promuje progresję raka prostaty poprzez fosforylację tyrozyny receptora androgenowego. Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone A. 104, 8438–8443.

Guo Z., Dai B., Jiang T., Xu K., Xie Y., Kim O., Nesheiwat I., Kong X., Melamed J., Handratta VD, Njar VC, Brodie AM, Yu LR, Veenstra TD , Chen H., Qiu Y. 2006. Regulacja aktywności receptora androgenowego poprzez fosforylację tyrozyny. Komórka rakowa. 10, 309–319.

Chen S., Xu Y., Yuan X., Bubley G.J., Balk SP 2006. Fosforylacja i stabilizacja receptora androgenowego w raku prostaty przez kinazę zależną od cyklin1. Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone A. 103, 15969–15974.

Gordon V., Bhadel S., Wunderlich W., Zhang J., Ficarro SB, Mollah SA, Shabanowitz J., Hunt DF, Xenarios I., Hahn WC, Conaway M., Carey MF, Gioeli D. 2010. CDK9 reguluje Selektywność promotora AR i wzrost komórek poprzez fosforylację seryny 81. Mol. Endokrynol. 24, 2267–2280.

Chen S., Gulla S., Cai C., Balk S.P. 2012. Fosforylacja seryny 81 receptora androgenowego pośredniczy w wiązaniu chromatyny i aktywacji transkrypcji. J. Biol. Chemia. 287, 8571–8583.

Xu K., Shimelis H., Linn DE, Jiang R., Yang X., Sun F., Guo Z., Chen H., Li W., Kong X., Melamed J., Fang S., Xiao Z. , Veenstra TD, Qiu Y. 2009. Regulacja aktywności transkrypcyjnej i specyficzności receptora androgenowego przez ubikwitynację indukowaną przez RNF6. Komórka rakowa. 15, 270–282.

Li B., Lu W., Chen Z. 2014. Regulacja receptora androgenowego przez ligazy ubikwityny E3: za mniej więcej. Receptory Klin. Badanie. 1 (5), 122.

Burska U.L., Harle V.J., Coffey K., Darby S., Ramsey H., O’Neill D., Logan IR, Gaughan L., Robson C.N. 2013. Enzym deubikwitynujący Usp12 jest nowym koaktywatorem receptora androgenowego. J. Biol. Chemia. 288, 32641–32650.

McClurg U.L., Summerscales E.E., Harle V.J., Gaughan L., Robson C.N. 2014. Deubikwitynujący enzym Usp12 reguluje interakcję między receptorem androgenowym a szlakiem Akt. Oncotarget. 5, 7081–7092.

Mellinghoff I.K., Vivanco I., Kwon A., Tran C., Wongvipat J., Sawyers C.L. 2004. Zależna od kinazy HER2/neu modulacja funkcji receptora androgenowego poprzez wpływ na wiązanie i stabilność DNA. Komórka rakowa. 6, 517–527.

Lin Y., Fukuchi J., Hiipakka R.A., Kokontis J.M., Xiang J. 2007. Regulacja w górę Bcl-2 jest wymagana do progresji komórek raka prostaty ze stadium wzrostu zależnego od androgenów do stadium wzrostu niezależnego od androgenów. Komórka Res. 17, 531–536.

Miyake H., Nelson C., Rennie PS, Gleave ME 2000. Nadekspresja białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu-5 pomaga przyspieszyć progresję do niezależności od androgenów w modelu guza LNCaP ludzkiej prostaty poprzez aktywację szlaku 3'-kinazy fosfatydyloinozytolu. Endokrynologia. 141, 2257–2265.

Hu YC, Yeh S., Yeh SD, Sampson ER, Huang J., Li P., Hsu CL, Ting HJ, Lin HK, Wang L., Kim E., Ni J., Chang C. 2004. Domena funkcjonalna i analiza motywów koregulatora receptora androgenowego ARA70 i jego zróżnicowana ekspresja w raku prostaty. J Biol Chem. 279, 33438–33446.

Haile S., Lal A., Myung JK, Sadar MD 2011. FUS/TLS jest koaktywatorem receptora androgenowego w komórkach raka prostaty. PLOS ONE. 6, e24197.

He H.J., Gu X.F., Xu W.H., Yang D.J., Wang X.M., Su Y. 2013. Kruppel-podobny czynnik 8 jest nowym koaktywatorem receptora androgenowego w ludzkim raku prostaty. Acta Pharmacol. Sinica. 34, 282–288.

Lu Y., Feng F., Yang Y., Gao X., Cui J., Zhang C., Zhang F., Xu Z., Qv J., Wang C., Zeng Z., Zhu Y. 2013. LINIA -1 ORF-1p działa jako nowy koaktywator receptora androgenowego i promuje wzrost ludzkich komórek raka prostaty. Sygnał komórkowy. 25, 479–489.

Rocchi P., So A., Kojima S., Signaevsky M., Beraldi E., Fazli L., Hurtado-Coll A., Yamanaka K., Gleave M. 2004. Białko szoku cieplnego 27 wzrasta po ablacji androgenów i odgrywa rolę rola cytoprotekcyjna w hormonoopornym raku prostaty. Cancer Res. 64, 6595–6602.

Rocchi P., Beraldi E., Ettinger S., Fazli L., Vessella RL, Nelson C., Gleave M. 2005. Zwiększone Hsp27 po ablacji androgenów ułatwia niezależną od androgenów progresję raka prostaty poprzez przetworniki sygnału i aktywatory transkrypcji 3- pośredniczy w tłumieniu apoptozy. Cancer Res. 65, 11083–11093.

Shiota M., Bishop JL, Nip KM, Zardan A., Takeuchi A., Cordonnier T., Beraldi E., Bazov J., Fazli L., Chi K., Gleave M., Zoubeidi A. 2013. Hsp27 reguluje nabłonek przejście mezenchymalne, przerzuty i krążące komórki nowotworowe w raku prostaty. Cancer Res. 73, 3109–3119.

Katsogiannou M., Andrieu C., Baylot V., Baudot A., Dusetti NJ, Gayet O., Finetti P., Garrido C., Birnbaum D., Bertucci F., Brun C., Rocchi P. 2014. Funkcjonalność Krajobraz Hsp27 ujawnia nowe procesy komórkowe, takie jak naprawa DNA i alternatywny splicing, oraz proponuje nowe cele przeciwnowotworowe. Mol. Komórka. Proteomika. 13, 3585–3601.

Chi KN, Hotte SJ, Ellard S., Gingerich JR, Joshua AM, Kollmannsberger CK, Yu EY, Gleave ME 2012. Randomizowane badanie II fazy OGX-427 plus prednizon w porównaniu z samym prednizonem u pacjentów z przerzutami opornymi na kastrację, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii rak prostaty. J. Clin. Oncol. 30 (dodatek 5), abstr. 121.

Chi KN, Hotte SJ, Ellard S., Gingerich JR, Joshua AM, Yu EY, Gleave ME 2012. Randomizowane badanie II fazy OGX-427 plus prednizon (P) w porównaniu z samym P u pacjentów (pacjentów) z przerzutową prostatą oporną na kastrację rak (CRPC). J. Clin. Oncol. 30 (dodatek 5), abstr. 4514.

Lamoureux F., Thomas C., Yin MJ, Fazli L., Zoubeidi A., Gleave ME 2014. Tłumienie białka szoku cieplnego 27 przy użyciu OGX-427 indukuje stres retikulum endoplazmatycznego i wzmacnia inhibitory białka szoku cieplnego 90 w celu opóźnienia prostaty opornej na kastrację nowotwór. Eur. Urol. 66, 145–155.

Smoak K.A., Cidłowski J.A. 2004. Mechanizmy sygnalizacji receptora glukokortykoidowego podczas zapalenia. Mech. Starzejący się Dev. 125, 697–706.

Itani O.A., Liu K.Z., Cornish K.L., Campbell J.R., Thomas C.P. 2002. Glukokortykoidy stymulują ekspresję ludzkiego genu sgk1 przez aktywację GRE w jego regionie flankującym 5'. Jestem. J. Physiol. Endokrynol. Metab. 283, E971–E979.

Tchen C.R., Martins J.R., Paktiawal N., Perelli R., Saklatvala J., Clark A.R. 2010. Regulacja glukokortykoidowa mysich i ludzkich genów fosfatazy 1 o podwójnej specyficzności (DUSP1): Niezwykłe cis- elementy aktorskie i nieoczekiwana dywergencja ewolucyjna. J. Biol. Chemia. 285, 2642–2652.

Isikbay M., Otto K., Kregel S., Kach J., Cai Y., Vander Griend D.J., Conzen S.D., Szmulewitz R.Z. 2014. Aktywność receptora glukokortykoidowego przyczynia się do oporności na terapię ukierunkowaną na androgeny w raku prostaty. Horm. Nowotwór. 5, 72–89.

Xie N., Cheng H., Lin D., Liu L., Yang O., Jia L., Fazli L., Gleave ME, Wang Y., Rennie P., Dong X. 2014. Ekspresja receptora glukokortykoidowego jest ujemnie regulowany przez sygnalizację aktywnego receptora androgenowego w guzach prostaty. wewn. J. Rak. 136 (4), E27–E38.

Skor M.N., Wonder E.L., Kocherginsky M., Goyal A., Hall B.A., Cai Y., Conzen S.D. 2013. Antagonizm receptora glukokortykoidowego jako nowa terapia potrójnie ujemnego raka piersi. Clin. Cancer Res. 19, 6163–6172.

Suzman D.L., Luber B., Schweizer MT, Nadal R., Antonarakis E.S. 2014. Aktywność kliniczna enzalutamidu w porównaniu z docetakselem u mężczyzn z opornym na kastrację rakiem prostaty postępującym po abirateronie. Prostata. 74, 1278–1285.

Nadal R., Zhang Z., Rahman H., Schweizer MT, Denmeade SR, Paller C.J., Carducci M.A., Eisenberger M.A., Antonarakis E.S. 2014. Aktywność kliniczna enzalutamidu u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, nieleczonych wcześniej i wcześniej leczonych docetakselem. Prostata. 74, 1560–1568.

Mezynski J., Pezaro C., Bianchini D., Zivi A., Sandhu S., Thompson E., Hunt J., Sheridan E., Baikady B., Sarvadikar A., ​​Maier G., Reid AH, Mulick Cassidy A. ., Olmos D., Attard G., de Bono J. 2012. Aktywność przeciwnowotworowa docetakselu po leczeniu inhibitorem CYP17A1 abirateronem: dowody kliniczne na oporność krzyżową? Anny. Oncol. 23, 2943–2947.

Saad F., de Bono J., Shore N., Fizazi K., Loriot Y., Hirmand M., Franks B., Haas G.P., Scher H.I. 2014. Wyniki skuteczności według wyjściowego kwartyla antygenu specyficznego dla prostaty w badaniu AFFIRM. Eur. Urol. 67, 223–230

Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y., Sternberg CN, Higano CS, Iversen P., Bhattacharya S., Carles J., Chowdhury S., Davis ID, de Bono JS, Evans CP, Fizazi K., Joshua AM i in. 2014. Enzalutamid w przerzutowym raku prostaty przed chemioterapią. N. Engl. J. Med. 371, 424–433.

Zhang T., Dhawan MS, Healy P., George D.J., Harrison M.R., Oldan J., Chin B., Armstrong A.J. 2015. Badanie klinicznej korzyści ze stosowania docetakselu lub enzalutamidu po progresji choroby podczas leczenia octanem abirateronu i prednizonem u mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację. Clin. Genitourin. Nowotwór. pii S1558-7673(15)00006-3 doi 10.1016/j.clgc.2015.01.004

Cheng HH, Gulati R., Azad A., Nadal R., Twardowski P., Vaishampayan UN, Agarwal N., Heath EI, Pal SK, Rehman HT, Leiter A., ​​Batten JA, Montgomery RB, Galsky MD, Antonarakis ES , Chi KN, Yu EY 2015. Na aktywność enzalutamidu u mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację wpływa wcześniejsze leczenie abirateronem i/lub docetakselem. Rak Prostaty Prostatic Dis. doi 10.1038/ szt.2014.53

van Soest R.J., van Royen M.E., de Morree E.S., Moll J.M., Teubel W., Wiemer E.A., Mathijssen R.H., de Wit R., van Weerden W.M. 2013. Oporność krzyżowa między taksanami i nowymi środkami hormonalnymi, abirateronem i enzalutamidem, może wpływać na wybór sekwencji leków w przerzutowym raku prostaty opornym na kastrację. Eur. J. Rak. 49, 3821–3830.

Zhu M.L., Horbinski CM, Garzotto M., Qian D.Z., Beer TM, Kyprianou N. 2010. Chemioterapia ukierunkowana na tubulinę upośledza aktywność receptora androgenowego w raku prostaty. Cancer Res. 70, 7992–8002.

Thadani-Mulero M., Nanus D.M., Giannakakou P. 2012. Receptor androgenowy w ruchu: wejście na drogę ekspresową mikrotubuli do jądra. Cancer Res. 72, 4611–4615.

Martin SK, Banuelos CA, Sadar MD, Kyprianou N. 2014. N-końcowe celowanie wariantu receptora androgenowego zwiększa odpowiedź raka prostaty opornego na kastrację na chemioterapię taksanem. Mol. Oncol. 9, 628–639.

Schrader A.J., Boegemann M., Ohlmann CH., Schnoeller T.J., Krabbe L.M., Hajili T., Jentzmik F., Stoeckle M., Schrader M., Herrmann E., Cronauer M.V. 2014. Enzalutamid u pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty z progresją po docetakselu i abirateronie. Eur. Urol. 65, 30–36.

Omlin A., Pezaro C., Gillessen Sommer S. 2014. Sekwencyjne zastosowanie nowych środków terapeutycznych w zaawansowanym raku prostaty po chemioterapii docetakselem. Tam. Przysł. Urol. 6, 3–14.

Bremmer F., Jarry H., Strauss A., Behnes CL., Trojan L., Thelen P. 2014. Zwiększona ekspresja CYP17A1 wskazuje na skuteczne ukierunkowanie na oś receptora androgenowego w raku prostaty opornym na kastrację (CRPC). Springer Plus. 3, 574.

Gleave M., Chi K. 2014. W kierunku predykcyjnych sygnatur odpowiedzi i oporności na enzalutamid. Eur. Urol. 67, 61–63.

Irelli A., Bruera G., Cannita K., Palluzzi E., Gravina GL, Festuccia C., Ficorella C., Ricevuto E. 2014. Parametry biokliniczne determinujące podejmowanie decyzji o kolejnych liniach leczenia przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację . Biomed. Res. Int. 2014, 909623.

Marques R.B., Aghai A., de Ridder CM, Stuurman D., Hoeben S., Boer A., ​​Ellston R.P., Barry ST, Davies BR, Trapman J., van Weerden W.M. 2014. Wysoka skuteczność terapii skojarzonej z zastosowaniem inhibitorów PI3K/AKT z deprywacją androgenów w modelach przedklinicznych raka prostaty. Eur. Urol. 67, 1177–1185.

Toren P., Kim S., Cordonnier T., Crafter C., Davies BR, Fazli L., Gleave ME, Zoubeidi A. 2014. Kombinacja AZD5363 z enzalutamidem znacząco opóźnia raka prostaty opornego na enzalutamid w modelach przedklinicznych. Eur. Urol. 67, 986–990.

Mavrou A., Brakspear K., Hamdollah-Zadeh M., Damodaran G., Babaei-Jadidi R., Oxley J., Gillatt DA, Ladomery MR, Harper SJ, Bates DO, Oltean S. 2014. Kinaza białkowa serynowo-argininowa 1 (SRPK1) jako potencjalna nowa ukierunkowana strategia terapeutyczna w raku prostaty. Onkogen. doi 10.1038/onc.2014.360

Thoma C. 2014. Rak prostaty: hamowanie PLK-1 poprawia skuteczność abirateronu. Nat. Ks. Urol. 11, 603.


Ci autorzy wnieśli równy wkład: José Baselga, David M. Hyman

Afiliacje

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nowy Jork, NY, USA

Neil Vasan, José Baselga i David M. Hyman

Weill Cornell Medical College, Nowy Jork, NY, USA

Neil Vasan, José Baselga i David M. Hyman

AstraZeneca, Gaithersburg, MD, USA

Możesz również wyszukać tego autora w PubMed Google Scholar

Możesz również wyszukać tego autora w PubMed Google Scholar

Możesz również wyszukać tego autora w PubMed Google Scholar

Składki

N.V., J.B. i D.M.H. skonceptualizował strukturę artykułu, treść i ryciny oraz napisał i zredagował rękopis i ryciny.

Autor do korespondencji


Odporność na leki na bazie platyny

Poza skutkami ubocznymi leków na bazie platyny, które zmniejszają skuteczność praktyki klinicznej, ich oporność, w tym oporność wrodzona lub nabyta, ogranicza również zastosowanie kliniczne. Ponadto, poważne skutki uboczne cisplatyny ograniczają przyjmowanie dawki, a dawka podawana pacjentom może być subletalna dla guzów, co oznacza, że ​​może rozwinąć się oporność w dalszym leczeniu.

Jednak podstawowe mechanizmy są wciąż dalekie od wyjaśnienia. Główne mechanizmy lekooporności opartej na platynie są prawdopodobnie związane ze zmienioną komórkową akumulacją platyny, zwiększonym systemem detoksykacji, zwiększoną naprawą DNA, zmniejszoną apoptozą i autofagią (ryc. 1) (Kehe i Szinicz, 2005 Wheate i wsp., 2010 Zhou i wsp. ., 2020).

Rysunek 1. Schematyczne przedstawienie działania leku i oporności na cisplatynę.

Po pierwsze, akumulacja platynowych środków przeciwnowotworowych wewnątrz komórek jest niezbędnym procesem cytotoksyczności, więc oporność na platynę będzie generować, podczas gdy napływ platyny będzie zmniejszony i/lub zwiększony wypływ. Uważa się, że sposób, w jaki platyna wnika do komórki, to dyfuzja bierna i kanały bramkowane (Gately i Howell, 1993 Puckett i in., 2010). Istnieje wiele transporterów zaangażowanych w napływ/wypływ platyny (Zhou i wsp., 2020), takich jak nadrodzina nośników substancji rozpuszczonych (SLC) transporterów membranowych (Perland i Fredriksson, 2017), transporter miedzi 1/2(CTR1/2) (Holzer and Howell, 2006), ATPazy transportujące miedź (ATP 7A/7B) (Gupta i Lutsenko, 2009), podrodzina białek oporności wielolekowej (MPR) (Yaneff i wsp., 2019) itp. Transportery kationów organicznych i transporter miedzi są spokrewnione do napływu, podczas gdy ATP 7A/7B i MPR2 są zaangażowane w izolację i wypływ środków platynowych (Zhou i wsp., 2020). Jednak mechanizm wchłaniania leków na bazie platyny nie jest wyjaśniony (Hall i wsp., 2008). Po drugie, środki platyny można dezaktywować przez wiązanie ze składnikami detoksykacji, takimi jak glutation (GSH), metionina, metalotioneiny i inne białka bogate w cysteinę. To wiązanie wyczerpuje cytoplazmatyczne rezerwy antyoksydacyjne i powoduje stres oksydacyjny w komórkach. Z drugiej strony, podczas gdy poziom cytoplazmatycznych nukleofili jest podwyższony, dostępna reaktywna cisplatyna byłaby zmniejszona, a tym samym przyczyniałaby się do oporności na cisplatynę (Dilruba i Kalayda, 2016 Zhou i wsp., 2020). Po trzecie, proces naprawy DNA jest znacznie zwiększony w komórkach opornych na platynę (Wynne i wsp., 2007). Chociaż środki na bazie platyny mogą wywoływać cytotoksyczność poprzez tworzenie adduktów platyny-DNA, uszkodzenie DNA można naprawić w procesie naprawy DNA (Zhou i wsp., 2020). Jednym z tych procesów naprawy DNA jest system naprawy przez wycięcie nukleotydów (NER), który może usunąć większość wiązań krzyżowych wewnątrz nici poprzez przywrócenie integralności genetycznej poprzez wycięcie uszkodzonych nukleotydów i syntezę DNA (Roos i Kaina, 2013). The expression level of excision repair cross-complementing (ERCC) members and breast cancer susceptibility genes (BRCAs) also have significant influence on platinum resistance (Dann et al., 2012 Foulkes and Shuen, 2013 Muggia and Safra, 2014). Fourthly, the dysfunction of apoptosis may be one of the causes of platinum drug resistance. The apoptosis would be activated while the DNA repair fails or excessive DNA lesions occurs after platinum agents and mitochondria will generate surplus reactive oxygen species (ROS) to kill the cells. However, this reaction may be neutralized by glutathione and metallothioneins. The platinum-resistant cells usually have a higher threshold to trigger apoptosis due to the defection of mitochondrial signaling and the overexpression of anti-apoptotic proteins. Many factors contribute to the regulation of apoptosis, including the signal pathways (such as MAPK/ERK, PI3k/AKT, NF-kB, Nrf2, p53), the tumor microenvironment (TME) (including hypoxia-inducible factor, HIF), cancer-associated fibroblasts (CAFs), and epigenetic regulation (Ramadoss et al., 2017 Zhou et al., 2020). Last but not least, autophagy was observed to be increased in platinum-resistant cells after platinum-based drug treatment (Wang Z. et al., 2019). Autophagy is a self-digestion process and essential for nutrient regulation, intracellular quality control and homeostasis (Mizushima and Klionsky, 2007). If persistent or excessive autophagy is carried out, it will trigger cell death. When autophagy activity is inhibited by autophagy inhibitors, interference of regulatory elements, or non-coding RNAs, it has been proven to diminish platinum resistance (Zhou et al., 2020).

However, the mechanisms of platinum resistance are far from elucidated and the dose-liming side effects and cytotoxicity still hinder clinical application. Therefore, the chemotherapy is mostly concurrent with two to three cytotoxic agents to reduce dose-limiting side effects and toxicity of platinum complexes. The most common concurrent cytotoxic agents in EC are fluorinated pyrimidines (5-fluorouracil) and taxanes (paclitaxel or docetaxel).


Changes in Target Molecules

The target molecule is no longer present: It is possible that the target of a particular treatment is lost during the progression of cancer development. An example would be the loss of the estrogen receptor ( ER ) from breast or ovarian cancer cells. This change would theoretically render the use of the anti-estrogen drug tamoxifen much less effective. The loss of the ER from these cells is an indication that the cells are no longer dependent on the presence of estrogen as a growth stimulator. For this reason, the status of the ER is often determined during the initial phase of breast and ovarian cancer diagnosis.3

The target molecule is altered: Gene mutation is common in cancer cells. Exposure to chemotherapy drugs can kill cells that have a normal version of a particular target while sparing those that have acquired a modifed version of the gene. While the slightly altered version of the gene may still function in the cell, it can no longer be inhibited by that particular drug. The process is depicted below.3

An example of the above process is the selection for drug resistance in patients treated with the kinase inhibitor Gleevec®. Recent research has identified specific mutations in the target gene that render the protein resistant to the drug.6


Tło

Glioblastoma (glioblastoma multiforme, GBM) is the most common primary malignant brain tumor. In the United States, the annual incidence is 5.26 per 100,000 population or 17,000 new diagnoses per year [1]. GBM is the highest grade of glioma by histologic definition, and is the most common and the most aggressive type among them [2]. In the latest version of World Health Organization classification, GBM is categorized based on presence or absence of isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation [3]. The former usually appears as secondary tumor of the lower grade diseases, and occurs in about the forth to fifth decades of ages. The latter accounts for 90 % of the cases, with most of them occurring in the sixth to seventh decades of ages. A recent study with The Cancer Genome Atlas (TCGA) project had further identified four distinct subgroups for advanced glioma based on the molecular difference: proneural, neural, classical, and mesenchymal [4]. The subclassification differed in genetic expression and the factors to determine the survival advantages [5]. For example, IDH-mutation disease had relatively longer duration of the disease course [3], and thus, recognition of the proneural type that consisted more of IDH1/2 mutation had its clinical significance [4, 6, 7]. The aberrations of genes in neural subgroup were more typified of neuron markers [4]. Finally, the classical and the mesenchymal types, which were more related to EGFR and NF1 aberrations, respectively, benefit with more intensive treatment. Altogether, identifying the subgroup characteristics would potentially support clinicians in making the treatment decision [4].

Comparing to the other malignancies, GBM is relatively rare but desperate. The 2-year survival rate is only 26.5 %, which has one of the worst outcomes regarding the advancement of latest treatment strategies [8]. Even applying the standard management with surgical intervention is sometimes questionable to gain benefit in disease control. In general, extensive resection is suggested to yield survival advantage, and the relatively conservative stereotactic biopsy is performed only in patients who have inoperable tumors that are located in critical areas [8]. This procedure, however, often accompanies with neurological complications, limiting its extent for tumor eradication. As thus, aggressive management with adjuvant therapy is necessary to maximize the treatment effect. Disappointedly, only limited reagents are considered contributable to disease control. The most widely used anti-tumor agent is radiotherapy and temozolomide (TMZ), a chemotherapy that acts as an alkylating agent to cause lethal DNA damage. The other drugs such as carmustine (BCNU) sponge, alternating electric field therapy (tumor-treating fields device, or TTFields), bevacizumab, cisplatin are active but again, with modest effect in disease control. Novel targeting therapies, such as peptide cancer vaccine against EGFR variant III or immune checkpoint inhibitors, were expected to be successful but ended up with disappointment [9, 10]. In summary, not much option is available for treatment.

As being the standard systemic treatment agent, TMZ is a second-generation imidazotetrazine lipophilic prodrug. Currently, it is perhaps the most important systemic drug in GBM treatment. It works by hydrolyzing into its active metabolite 5-(3-dimethyl-1-triazenyl) imidazole-4-carboxamide. The reactive methyldiazonium ion is then formed to methylation-associated residues in the DNA molecule at O 6 - and N 7 -methylguanine (MeG) or N 7 -methyladenine (MeA). Regarding O 6 -MeG, when DNA mismatch repair (MMR) enzymes attempt to excise the modified nucleotide, they generate single- and double-strand breaks in the DNA that lead to activation of apoptotic pathways if no further repairment is available [11]. The drug has been proven with robust data alone or with radiotherapy in clinical trials and retrospective studies, earning the unequivocal role for treatment of the disease [11,12,13,14]. In a clinical trial, patients received standard TMZ/radiotherapy yielded significantly better survival, with 9.8 % of them survived five years after diagnosis [12]. In the TMZ era, the mean survival of glioblastoma in patients age 20–29 could be as long as 31.9 months, highlighting the significant effect of the drug [13]. Those with extremely long survival of more than 4 years are featured with lacking O 6 -methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT, or O 6 -alkylguanine DNA alkyltransferase) but not the other molecular subclassification [15]. Most of all, the drug is capable of penetrating the blood brain barrier, giving the area under curve of cerebrospinal fluid approximately 20 % of the systemic TMZ exposure [16]. With its superb activity in GBM, the drug has been approved for the treatment with radiation and after for maintenance.

Even with the successful data after introduction of TMZ, the disease, however, remains far from optimal control in clinical aspect. Limited therapeutic efficacy has been a major issue due to eventual failure of the treatment. Despite of the initial response, development of resistance is almost inevitable, with 90 % of patients suffering from early disease recurrence [12]. The remaining course after recurrence is often dismal, and exhibits more deteriorated and resistant nature to the early one. In this article, we review the probable causes leading to the failure of this chemotherapeutic agent. This includes the theories from DNA to cellular levels, and thus, providing an overall understanding of the resistant mechanism against TMZ.


Wnioski

There are multiple theoretical mechanisms of resistance to ADCs based on their complex structure and function (Fig. 1). Emerging preclinical data with different ADCs and multiple cell line models now suggest that ADC resistance mechanisms may be binned into four general categories: decreased antigen expression, induction of drug transporter proteins, trafficking defects, and/or altered signaling/apoptotic pathways. It does not appear that the method of generating resistance models impacts the mode of resistance however, there may be cell-dependent differences. In some cases, the emerging resistant pool may result from selection of a small subset of pre-existing refractory clones in the population (12). At this time, there are insufficient data on the mechanisms of resistance mediating clinical failure from ADC therapy due to the paucity of patient pre- and posttreatment biopsy samples and the limited number of approved immunoconjugates. Both inherent and acquired resistance likely contributes to the varied response rates to ADCs in patients. Of the ADCs in clinical use, limited clinical resistance data exist with Mylotarg, Kadcyla, or Adcetris. Patients with AML tend to have higher MDR1 expression (38), but it is not clear if calicheamicin-containing ADCs induce MDR1 expression in patients, or whether such differences in MDR1 expression are caused by prior treatment with chemotherapy. For HER2-directed therapies, PIK3CA mutations and related pathway alterations are associated with poor clinical responses to trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, and lapatinib/capecitabine (62, 63). However, recent clinical results indicate that PIK3CA mutations do not correlate with progression-free survival of patients treated with Kadcyla (T-DM1 ref. 63), suggesting some divergence of resistance mechanisms for anti-HER2 antibody and ADC. For Adcetris (BV), initial immunohistochemistry with a small subset of patient samples suggests either retention or reduction of CD30 antigen expression and the potential for drug transport protein overexpression (26, 45, 46).

Emerging mechanisms of ADC resistance. ADCs are complex biomolecules whose mechanism-of-action requires a coordinated series of events, including binding to a cell-surface antigen, internalization, catabolism, and transport of the released payload from the endo-lysosomal lumen to the cytoplasm. Cancer cells, under the selective pressure of ADC treatment, may evolve to become ADC resistant by altering any one of these necessary events. First, target antigen downregulation can prevent proper binding and/or internalization into cells. Following internalization, cells may evolve to divert the lysosomal delivery of the ADC by increasing recycling of the ADC-bound antigen complex to the cell surface or use alternative endocytic compartments for ADC trafficking (e.g., caveolae). Impairment of the lysosomal milieu that is responsible for ADC catabolism may lead to decreased ADC processing and payload liberation from the antibody. If the released species from the ADC requires a lysosomal membrane transporter to efficiently enter the cytoplasm, then loss-of-function of a putative transporter may prevent cytoplasmic accumulation of payload. Alterations in drug efflux transporters (e.g., MDR1, MRP1), the drug target (e.g., tubulin mutations), or any pro-survival downstream signaling pathways (e.g., PI3K/Akt) are potential features of ADC-resistant cells. EE, early endosome LE, late endosome LY, lysosome NUC, nucleus CAV, caveolae.

The mainstay of oncology drug development is to understand the underlying biology for drug success and failure and to develop second- and third-generation therapies based on these data. For next-generation ADCs, there is an opportunity to modify structural ADC components that can address evolving knowledge of cancer biology while retaining the antigen targeting or cytotoxic features of the drug. Bystander activity of released payload in a heterogeneous tumor environment can inhibit antigen-negative cancer cells (64), and is likely an effective approach to enable appropriately designed ADCs to overcome inherent or acquired resistance mediated by various mechanisms. In some T-DM1 ADC-resistant models, enabling a bystander mechanism by converting a non-cleavable linker-payload to a cleavable linker with a permeable cytotoxin effectively overcomes resistance, even when delivered by the same antibody (27, 31, 49). Likewise, rational re-design of the payload to overcome known resistance mechanisms can also improve efficacy in such refractory models (29). Target antigen also remains a key determinant in ADC efficacy, and the targeting of tumor-initiating cells (TIC) provides an opportunity for new ADCs (65). Another promising approach that is being explored to promote durable responses in patients is the combination of ADCs with immunotherapeutics (66). By eliciting the immune system to contribute to tumor detection, it may be possible to overcome the resistance caused by cancer cell autonomous drug resistance mechanisms.

Inherent and acquired drug resistance remains a major barrier to successful cancer therapy. Cellular progression from normal to neoplastic to malignant is a microevolution where genetically unstable cells attempt to bypass the finely tuned regulatory checkpoints which inherently prevent errors. When chronically exposed to drugs, cancer cells use the same elegant mechanisms of diversion to attempt to survive. Cancer cells leave “fingerprints” of these pleiotropic attempts to overcome the drug, allowing us to interrogate their biology with sophisticated tools. By understanding the complex contributors of this evasion, it is possible to identify markers of resistance and to develop impactful new therapies for cancer patients.



Uwagi:

  1. Gosho

    pełna wdzięku wiadomość

  2. Carswell

    Nie wyglądaj jak ekspert :)

  3. Amott

    Uważam, że popełniasz błąd. Porozmawiajmy o tym. Napisz do mnie na PW, porozmawiamy.

  4. Rygecroft

    Oczywiście wielkie dzięki za informacje.

  5. Tonya

    It is rather valuable answer

  6. Miroslav

    Co za przydatne pytanie

  7. Lamorat

    Jestem ostateczny, przepraszam, ale w ogóle nie zbliża się do mnie. Kto jeszcze, co może wywołać?



Napisać wiadomość