Informacja

Czy prion jest terminem używanym do opisania normalnej formy białka, a także formy wywołującej chorobę?

Czy prion jest terminem używanym do opisania normalnej formy białka, a także formy wywołującej chorobę?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Czytałem mój podręcznik i mówi on o prionach jako o normalnym białku o pomocnej funkcji, ale może przekształcić się w formę powodującą chorobę. Jednak zaglądam do mojego innego podręcznika i odnosi się on do słowa prion jako wyłącznie białka powodującego chorobę.

Chciałbym wiedzieć, jaka jest prawidłowa definicja. Tj. Czy miałbym rację mówiąc: „Białko prionowe jest normalnie zaangażowane w transmisję synaptyczną, ale może przekształcić się w formę powodującą chorobę”?

Z góry dziękuję!


Normalna izoforma białka nazywa się PrPC, co oznacza komórkowe białko prionowe, podczas gdy zakaźna izoforma nazywa się PrPSC, co oznacza białko prionowe scrapie.

Według Riesnera (2003):

Opisano szczegółowo właściwości biochemiczne białka prionowego, które jest głównym, jeśli nie jedynym, składnikiem prionu. PrP jest białkiem kodowanym przez gospodarza, które istnieje jako PrPC (komórkowy) u niezainfekowanego gospodarza i jako PrPSc (scrapie) jako główny składnik czynnika zakaźnego trzęsawki. (podkreślenie moje)

Jeśli szukasz „komórkowe białko prionowe” znajdziesz kilka artykułów, które używają nazwy białka prionowego do normalnej izoformy. Kilka przykładów:

  • Prado, M., Alves-Silva, J., Magalhães, A., Prado, V., Linden, R., Martins, V. i Brentani, R. (2004). PrPc na drodze: handel komórkowym białkiem prionowym. Journal of Neurochemistry, 88(4), pp.769-781.
  • Ramljak, S. (2008). Fizjologiczna funkcja komórkowego białka prionowego (PrPc_1hnc). 1 wyd. Berlin: Logos-Verl.
  • Pantera B., Bini C., Cirri P., Paoli P., Camici G., Manao G. i Caselli A. (2009). PrPC aktywacja indukuje wzrost i różnicowanie neurytów w komórkach PC12: rola kaweoliny-1 w szlaku transdukcji sygnału. Journal of Neurochemistry, 110(1), pp.194-207.
  • Martins V., Mercadante A., Cabral A., Freitas A. i Castro R. (2017). Wgląd w fizjologiczną funkcję komórkowego białka prionowego.

I wiele innych.

Dlatego zgodnie z tą nomenklaturą odpowiedź na twoje pytanie („Czy miałbym rację mówiąc: „Białko prionowe jest normalnie zaangażowane w transmisję synaptyczną, ale może przekształcić się w formę powodującą chorobę”?”) jest tak. Różnica polega na przymiotniku: cell lub scrapie.

Na koniec zwróć uwagę na to: masz tutaj dwa różne pytania. W tytule mówisz "Jest prion termin używany…”, ale w ostatnim akapicie mówisz ""Jest białko prionowe zwykle zaangażowany w… ”. Jak szeroko omówiono w drugiej odpowiedzi, termin prion sam (zamiast białko prionowe) jest zwykle używany tylko w odniesieniu do nieprawidłowej izoformy. Więcej na ten temat tutaj: https://www.cdc.gov/prions/pdfs/public-health-impact.pdf

Źródło: Detlev Riesner; Biochemia i struktura PrPC i PrPSc. br. Med Bulla 2003; 66 (1): 21-33.


Jeśli rozważamy priony w ogóle, nie zgadzam się z odpowiedzią Gerardo Furtado.

Oto definicja zaczerpnięta z artykułu Susan Lindquist:

[Priony są]… samoutrwalającymi się i dziedzicznymi konformacjami białek, które powodują wiele fenotypów, reprezentują niezwykły mechanizm przekazywania informacji, który zachodzi za pośrednictwem białka zamiast kwasu nukleinowego.

Porównaj Wikipedię:

Priony są czynnikami zakaźnymi…

Jeśli prion jest samonapędzający się lub zakaźny, to normalna forma takiego białka nie jest prionem. W drożdżach termin prion jest używany w odniesieniu do zakaźnej formy białka w formalnym sensie genetycznym. Na przykład [PSI+] prion został odkryty jako element genetyczny, a następnie odkryto, że jest powiązany z czynnikiem terminacji translacji Sup35, białkiem o znanej roli komórkowej. Wszystkie szczepy drożdży zawierają białko Sup35, ale tylko niektóre szczepy zawierają i przekazują formę prionową tego białka. Więc [PSI+] jest określany jako prionowa forma białka.

Problem z interpretacją języka używanego do opisu prionów TSE polega na tym, że zostały one odkryte ze względu na ich aktywność prionową, więc forma normalna jest określana jako białko prionowe (o ile mi wiadomo, funkcja formy normalnej nie jest znana) . Nie oznacza to, że ta forma białka JEST prionem, a jedynie, że białko to jest związane z pierwotnym zjawiskiem prionowym, tak zwanym „białkiem prionowym”.


Myślę, że definicja prionów w Wikipedii jest dość jasna:

Priony są czynnikami zakaźnymi składającymi się wyłącznie z materiału białkowego, który może się zwijać na wiele, strukturalnie abstrakcyjnych sposobów, z których przynajmniej jeden przenosi się na inne białka prionowe, prowadząc do choroby w sposób epidemiologicznie porównywalny z rozprzestrzenianiem się infekcji wirusowej.

Twoja definicja: „Białko prionowe jest zwykle zaangażowane w transmisję synaptyczną, ale może przekształcić się w formę wywołującą chorobę” jest myląca. Po pierwsze, wygląda na to, że istnieje białko zwane prionem, które bierze udział w transmisji synaptycznej, co nie jest prawdą. Priony są podzbiorem białek grupowych. Co więcej, nie wszystkie priony pochodzą z białek biorących udział w przekaźnictwie synaptycznym. Priony zostały znalezione w innych organizmach, takich jak bakterie i grzyby, więc nie ma tam wiele wspólnego z transmisją synaptyczną. Strona wiki, którą połączyłem, jest pełna linków do powiązanej literatury, rozpocznij tam swoją podróż!


Białko prionowe

Stanley B. Prusiner otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 1997 roku za odkrycie prionów. Prusiner rozpoczął swoje badania w 1972 roku w celu zidentyfikowania czynnika zakaźnego CJD. W 1982 roku on i jego koledzy wyizolowali białko, które było zdolne do przenoszenia infekcji, ale w przeciwieństwie do wszystkich innych znanych patogenów, nie zawierało ani DNA, ani RNA. określenie Prusinera na to białko, prion, pochodzi od wyrażenia białkowa cząstka zakaźna. Gen kodujący to białko został znaleziony u wszystkich badanych ssaków, w tym u ludzi. Białko prionowe może występować w jednej z dwóch konformacji strukturalnych, jednej normalnej (ale o nieznanej funkcji), oznaczonej PrPc, i jednej powodującej chorobę, zwanej PrPSc. Normalne białko prionowe jest składnikiem limfocytów i innych komórek i występuje szczególnie obficie w błonach komórkowych neuronów ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Białko prionowe PrPSc jest niezwykle stabilne i odporne na proteolizę, rozpuszczalniki organiczne i wysokie temperatury. Po wyprodukowaniu lub nabyciu przez odpowiedniego gospodarza, może zainicjować reakcję łańcuchową, w której normalne białko PrPc jest przekształcane w bardziej stabilną formę PrPSc. Po długim, bezobjawowym okresie inkubacji wywołujący chorobę PrPSc gromadzi się, osiągając poziomy neurotoksyczne. Objawy chorób prionowych różnią się w zależności od dotkniętych części mózgu. Wszystkie znane choroby prionowe są ostatecznie śmiertelne. Choroby prionowe nazywane są gąbczastymi encefalopatiami ze względu na histologiczny wygląd zajętej kory mózgowej i móżdżku, które wykazują duże wakuole. Prawdopodobnie większość gatunków ssaków zapada na te choroby. Priony nie żyją, są mniejsze niż wirusy i nie wywołują odpowiedzi immunologicznej w swojej normalnej lub powodującej chorobę formie. Do chorób prionowych, oprócz CJD, należą kuru (kiedyś rozpowszechnione wśród przodków Nowej Gwinei, którzy praktykowali kanibalizm), gąbczasta encefalopatia bydła (BSE, choroba wściekłych krów) i scrapie, choroba owiec. Nowy wariant CJD mógł powstać w wyniku przenoszenia prionów na ludzi z bydła zarażonego BSE. Choroby prionowe są wyjątkowe, ponieważ są zarówno zakaźne, jak i dziedziczne. Formy dziedziczne są spowodowane przenoszonymi mutacjami w genie prionowym zlokalizowanym na chromosomie 20 u ludzi. Choroba GSS to dziedziczne otępienie wynikające z mutacji w tym genie. Zidentyfikowano około 50 rodzin z mutacjami GSS. Około 10-15% przypadków CJD jest spowodowanych dziedzicznymi mutacjami w genie białka prionowego. Szczepy myszy, u których usunięto ten gen, są odporne na choroby wywołane przez priony. patrz Creutzfeldt-Jakob choroba, gąbczasty bydlęcy encefalopatia.

Gen na chromosomie 20p13, który koduje błonową glikoproteinę zakotwiczoną na glikozylofosfatydyloinozytolu, która agreguje w struktury przypominające pręciki i zawiera wysoce niestabilny region pięciu tandemowych powtórzeń oktapeptydowych. Dokładna funkcja PrP jest nieznana.

Patologia molekularna
Mutacje PRNP są powiązane z chorobą Creutzfeldta-Jakoba, śmiertelną bezsennością rodzinną, chorobą Gerstmanna-Strausslera, chorobą Huntingtona 1 i kuru.


Kształt zakaźnych prionów

Priony są unikalnymi czynnikami zakaźnymi — w przeciwieństwie do wirusów, bakterii, grzybów i innych pasożytów priony nie zawierają ani DNA, ani RNA. Pomimo swojej pozornie prostej struktury, mogą rozprzestrzeniać swoje patologiczne skutki niczym pożar, „infekując” normalne białka. PrPSc (patologiczna postać białka prionowego) może indukować normalne białka prionowe (PrPC) do uzyskania niewłaściwej konformacji i przekształcenia się w dalsze czynniki chorobotwórcze.

„Kiedy są zdrowe, kiedy są złośliwe, wyglądają jak małe kulki, wyglądają jak sześciany” – powiedział Giuseppe Legname, główny badacz Laboratorium Biologii Prionów w Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati (SISSA) w Trieście, opisując białka prionowe. . Priony są „nieprawidłowo sfałdowanymi” białkami, które powodują grupę nieuleczalnych chorób neurodegeneracyjnych, w tym gąbczaste encefalopatie (na przykład choroby szalonych krów) i chorobę Creutzfeldta-Jakoba. Legname i współpracownicy opublikowali niedawno szczegółową analizę wczesnych mechanizmów nieprawidłowego fałdowania. Ich badania zostały właśnie opublikowane w Journal of the American Chemical Society, najbardziej autorytatywnym czasopiśmie naukowym w tej dziedzinie.

„Po raz pierwszy w naszym badaniu eksperymentalnym zbadano elementy strukturalne prowadzące do konwersji powodującej chorobę” — wyjaśnia Legname. „Za pomocą promieni rentgenowskich zaobserwowaliśmy niektóre syntetyczne białka prionowe opracowane w naszym laboratorium, stosując nowe podejście – zastosowaliśmy nanociała, tj. małe białka, które działają jak rusztowanie i indukują priony do stabilizacji ich struktury”. Legname i współpracownicy donieśli, że nieprawidłowe fałdowanie pochodzi z określonej części białka o nazwie „N-końcowy”. „Białko prionowe składa się z dwóch podjednostek. C-koniec ma jasno określoną i dobrze znaną strukturę, podczas gdy nieustrukturyzowany N-koniec jest nieuporządkowany i wciąż w dużej mierze nieznany. dodaje Legname. „Luźniejsza konformacja N-końca prawdopodobnie determinuje dynamiczną strukturę, która może w ten sposób zmienić kształt białka”.

„Działania takie jak nasze to pierwszy, ważny krok w kierunku zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw patogennego działania prionów” podsumowuje Legname. „Wyjaśnienie procesu nieprawidłowego fałdowania ma zasadnicze znaczenie dla przyszłego rozwoju leków i strategii terapeutycznych przeciwko nieuleczalnym chorobom neurodegeneracyjnym”.


Dlaczego priony?

Na początek może wydawać się zastanawiające, że naukowcy podejrzewaliby nawet istnienie zniekształconych białek jako przyczyny chorób zakaźnych. Co w ogóle doprowadziło do tej teorii? Okazuje się, że odpowiedzią są owce. Od wieków pasterze czasami zauważają w swoich stadach dziwne zachowanie – dawniej zdrowa owca zaczyna tracić na wadze i ma trudności z chodzeniem po swojej zagrodzie. Chore zwierzę zaczyna również ocierać się o słupki ogrodzenia lub inne szorstkie powierzchnie, jak gdyby w celu złagodzenia nieznośnego swędzenia. Choroba – scrapie – faktycznie bierze swoją nazwę od tego ruchu skrobania 4,5 . W końcu zwierzę zostaje sparaliżowane i umiera z głodu 6 .

Postrzępiony profil owcy zarażonej trzęsawką.

Tradycyjnie naukowcy sądzili, że choroba występuje tylko u owiec z wrodzoną słabością genetyczną, która prowadzi do rozwoju trzęsawki po ekspozycji na priony, które omówimy później. Jednak ostatnie badania sugerują, że oprócz tej genetycznej predyspozycji, trzęsawka może być powodowana przez prawdziwie zakaźne priony, które wpływają nawet na stada uważane za genetycznie odporne na trzęsawkę 8 . Ogólnie rzecz biorąc, owce zarażają się chorobą poprzez spożywanie cząstek prionów w swoim środowisku 9 . Ponadto cząsteczki te mogą być przenoszone między członkami stada lub prenatalnie z matek na ich młode 10 .

Po śmierci owcy, sekcja mózgu wykazała, że ​​mózg zwierzęcia i inne tkanki nerwowe uległy rozkładowi 5 . Ponieważ układ nerwowy owcy działa nieprawidłowo, gdy poszczególne neurony umierają, sygnały czuciowe nie są w stanie skutecznie przedostać się ze skóry do mózgu. W wyniku pogarszającego się układu nerwowego owce zarażone trzęsawką nie reagują normalnie na bodźce, takie jak nacisk i zaczynają swędzieć w niekontrolowany sposób 5 .

Ale co przede wszystkim spowodowało uszkodzenie mózgu owcy? Kiedy naukowcy po raz pierwszy zaczęli badać trzęsawkę, mieli ogromny problem ze znalezieniem źródła. Mając nadzieję na wyizolowanie patogenu z tkanki owiec zarażonych trzęsawką, zastosowali powszechny test zwany filtracją. Jak dowiedzieliśmy się podczas tego kursu, wirusy są znacznie mniejsze niż bakterie, pasożyty i inne zakaźne patogeny. W związku z tym próbka tkanki (np. krew) z infekcji bakteryjnej byłaby niezakaźna, gdyby została najpierw przefiltrowana przez membranę z porami na tyle małymi, że przepuszczałyby tylko wirusy. Innymi słowy, filtrat (lub roztwór zebrany po filtracji) nie zawierałby już bakterii ani pasożytów, ponieważ pory utrudniałyby ich przejście. Korzystając z tej techniki, naukowcy odkryli, że filtraty pozostawały zakaźne nawet po przejściu przez błonę, co sugeruje, że nie należy winić bakterii ani większych pasożytów. Może przyczyną były wirusy?

Jednak wirusy do replikacji potrzebują materiału genetycznego, takiego jak DNA lub RNA. Korzystając z tej wiedzy, naukowcy następnie potraktowali zakażone trzęsawką tkanki środkami chemicznymi, które niszczą kwasy nukleinowe, a następnie zbadali zakaźny charakter tkanki 3 . Co zaskakujące, tkanka pozostała zakaźna, co sugeruje, że przyczyna wirusowa również była mało prawdopodobna. Jeśli przyczyna nie była bakteryjna, pasożytnicza ani wirusowa, co to może być?

Pomimo braku możliwego do zidentyfikowania patogenu, trzęsawka nadal może być przenoszona przez transfuzję krwi między owcami, co sugeruje, że coś tam jest. Jedną wskazówką na przyczynę mogą być jednak zniekształcone skupiska białek, które są zawsze obecne w tkance nerwowej owiec zarażonych trzęsawką. W rzeczywistości te skupiska muszą być obecne w próbce tkanki, aby były zakaźne 5 . Tak więc naukowcy następnie zastosowali chemikalia, które niszczą białka w tkance zakażonej trzęsawką. Rezultat: tkanka nie mogła już przenosić trzęsawki. Dzięki temu leczeniu zanikł zakaźny charakter niezidentyfikowanego „patogenu” 5 . Ale czy to może oznaczać, że można winić białko?

Cząstka prionowa

Początkowo myśl, że białko może powodować chorobę, była uważana za niemożliwą. Czynnik zakaźny odpowiedzialny za scrapie był po prostu znany jako „czynnik scrapie”. Naukowcy nie wiedzieli, co to jest, ale zakładali, że w grę wchodzi bakteria lub wirus 11 . Najbardziej, co naukowcy byli skłonni przyznać, to to, że eksperymenty wykazały, że białko było powiązane z tym „czynnikiem scrapie”, bez sugerowania, że ​​białko może samo powodować chorobę 11 . Przyszły laureat Nagrody Nobla Stanley Prusiner dokonał śmiałego kroku, by zasugerować, że rzeczywiście białko może powodować chorobę, i stworzył termin „prion”, aby opisać ten bezprecedensowy patogen 3 .

Tajemniczy PrP

Zwykle białko prionowe (lub PrP) przylega do błony komórkowej neuronów za pomocą kotwicy cukrowej 12,13. Uważa się, że w tej pozycji pomaga przekazywać sygnały chemiczne między sąsiednimi komórkami nerwowymi w ramach normalnego procesu, w którym doznanie zmysłowe (dotyk, smak, zapach lub inne) jest przekształcane w język elektrochemiczny odczytywany przez mózg . Gdy nie jest potrzebne, PrP jest degradowane przez proteazy, enzymy rozszczepiające białka omówione w poprzednich rozdziałach15.

Od normalnego do zakaźnego: śmiertelna zmiana struktury białka prionowego.

Jednak normalne PrP może ulec zmianie strukturalnej, aby wygenerować formę wywołującą chorobę (zwaną PrPsc ze względu na jej zdolność do wywoływania trzęsawki). Chociaż sekwencje aminokwasowe PrP i PrPsc są identyczne, oba białka różnią się znacznie swoją trójwymiarową strukturą. Potwierdziły to dowody doświadczalne: PrP składa się głównie z alfa-helis, podczas gdy PrPsc składa się głównie z arkuszy beta 15 . Po utworzeniu PrPsc może propagować tworzenie dodatkowych PrPsc16. Tak jak pojedyncze niestabilne domino może przewrócić całą linię domina, tak jedno PrPsc może przekształcić normalne PrP w nienormalne formy 16 . Na każdym etapie nowe PrPsc może przekonwertować więcej PrP, tak jak każde przewrócone domino może przewrócić inne domino.

Co ważne, z powodu tej zmiany strukturalnej PrPsc nie może już być nieszkodliwie rozszczepiane przez proteazy i w konsekwencji zaczyna się akumulować. Ze względu na swój nienormalny kształt białka PrPsc mają tendencję do sklejania się ze sobą, a z czasem cząsteczki PrPsc grupują się, tworząc długie łańcuchy zwane włóknami amyloidowymi 7 . Te skupiska białek są toksyczne dla neuronów, powodując śmierć neuronów i ostatecznie neurodegenerację obserwowaną u owiec zarażonych trzęsawką 7 . Fajną animację tego procesu można obejrzeć pod adresem:

Patologia mózgu zakażonego prionami.

Pomysł, że zmiana struktury białka powoduje chorobę, nie jest nowy. Jak widzieliśmy w oddziale malarii, anemia sierpowata jest wynikiem nieprawidłowego sfałdowania hemoglobiny. Nieoczekiwane w przypadku PrP jest jednak to, że różne formy choroby mogą być spowodowane różnymi „błędami fałdowania” – innymi słowy, trójwymiarowa struktura PrP „koduje” jego właściwości chorobotwórcze 15 . W świecie, w którym tego rodzaju informacje są tradycyjnie utrzymywane w DNA lub RNA, jest to radykalne pojęcie.

Poza kwasem nukleinowym: choroba oparta wyłącznie na białku?

Wracając do naszego badania, w jaki sposób naukowcy ustalili, że białka mogą być zakaźne? Zapamiętaj dotychczasowe dowody 15 :

1. Czynnik zakaźny jest mniejszy niż bakteria.
2. Czynnik zakaźny nie jest niszczony przez chemikalia, które niszczą kwasy nukleinowe.
3. Substancje chemiczne, które niszczą białka, mogą sprawić, że zakaźna tkanka trzęsawki staje się niezakaźna.

Idea choroby białkowej została po raz pierwszy zaproponowana w 1967 roku, poprzedzając odkrycie prionów o wiele lat 19 . W tym czasie również uznano to za absurd, ale dalsze dowody sugerują, że białka mogą w rzeczywistości być zdolne do kopiowania się w ograniczonym sensie. Jedna z teorii powstawania PrPsc głosi, że cząsteczka PrPsc działa jako matryca dla katalizowanej konwersji PrP do PrPsc – pod pewnymi względami jest to pomysł podobny do replikacji DNA 16,20,21,22.

Biorąc pod uwagę, że PrPsc zawsze występuje u owiec zarażonych trzęsawką, choroba może być spowodowana przez zakaźne białko.Chociaż jest to obecnie wiodąca teoria dotycząca przyczyny trzęsawki i innych chorób prionowych, wielu naukowców ma trudności z zaakceptowaniem faktu, że białko może być zakaźne, i wierzy, że za te choroby odpowiada mały i osobliwy wirus. Zwolennicy tej ostatniej teorii twierdzą, że kwas nukleinowy jest po prostu ściśle związany z PrP – a zatem odporny na procesy niszczenia kwasu nukleinowego –, ale tracony podczas procesu oczyszczania 20 . Innym argumentem przeciwko teorii „wyłącznie białko” jest to, że istnieją różne „szczepy” trzęsawki u myszy laboratoryjnych, różniące się czasem inkubacji i tkankami, w których występuje większość objawów 20 . Tego typu różnice są zwykle kodowane w wirusach i bakteriach poprzez różnice genetyczne. Z drugiej strony, zwolennicy teorii prionów twierdzą, że różnice w składaniu PrP wyjaśniają te różne „szczepy” 16 .

Głównym argumentem przeciwko hipotezie „tylko białko” jest to, że jest ona tak bezprecedensowa. Nigdy nie odkryto żadnej formy życia, w tym małych czynników zakaźnych, takich jak bakterie i wirusy, które nie wykorzystują kwasów nukleinowych do przechowywania informacji. Wydaje się zatem niemożliwe, aby czynnik zakaźny mógł istnieć bez DNA lub RNA. Istnieje jednak wiele dowodów na poparcie hipotezy „wyłącznie białko” 15 :

1. Zmieniając sekwencję aminokwasową lub trójwymiarową konformację PrP, naukowcy mogą generować różne wersje chorób prionowych u zwierząt laboratoryjnych.
2. PrPsc przekształca PrP w PrPsc w probówce.
3. Myszy pozbawione genu PrP nie mogą zostać zakażone trzęsawką, ale przeszczepienie komórek mózgowych z normalnym PrP myszom z niedoborem PrP umożliwia rozwój choroby. Podobnie eksperymenty na myszach i chomikach wykazały, że myszy zmodyfikowane genetycznie w celu wytwarzania chomiczej formy PrP mogą rozwinąć trzęsawkę, jeśli zostaną zakażone chomikowym PrPsc. W przeciwnym razie PrPsc chomika nie ma wpływu na myszy.

Eksperymenty w (3) podnoszą pytanie, czy choroby prionowe mogą być zarówno genetyczne, jak i zakaźne. Jeśli posiadanie określonego genu pozwala myszy na zarażenie się chorobą prionową (a brak tego genu czyni ją odporną), wydaje się, że choroba może mieć podłoże genetyczne. Wykazano jednak, że owce, które są genetycznie zdolne do nabywania trzęsawki, nie robią tego w sterylnym środowisku 15 . Dlatego wydaje się, że czynniki zewnętrzne powodują chorobę, podczas gdy genetyka może jedynie predysponować owcę do rozwoju trzęsawki.

Choroby prionowe

Właśnie przeanalizowaliśmy, co wiemy o chorobach prionowych poprzez badania nad trzęsawką. Jednak choroby prionowe występują u wielu innych zwierząt, w tym u ludzi.

Co to jest TSE?

Jednym z ważnych terminów do zdefiniowania jest TSE, akronim od pasażowalnej encefalopatii gąbczastej i termin medyczny oznaczający choroby prionowe. Encefalopatia oznacza „choroba mózgu”, a gąbczasty odnosi się do faktu, że w chorobach prionowych mózg ulega pogorszeniu w sposób przypominający szwajcarski ser lub gąbkę. Tak więc TSE jest po prostu fantazyjnym terminem opisującym chorobę pogarszającą mózg, która może być przenoszona między zwierzętami a ludźmi.

Uszkodzenia spowodowane białkiem prionowym nadają mózgom dotkniętych chorobą krów wygląd przypominający gąbkę.

Formy zwierzęce TSE

Chociaż klasycznym przykładem choroby prionowej jest trzęsawka, takie choroby występują również u innych gatunków 23 . Być może najbardziej znanym przykładem w obecnych mediach jest gąbczasta encefalopatia bydła (BSE), choroba bardziej znana jako „choroba szalonych krów” 23 . Innym godnym uwagi zwierzęcym TSE jest przewlekła choroba wyniszczająca (CWD), która dotyka ssaki kopytne w Ameryce Północnej, w tym jelenie 24 . Jednak w przeciwieństwie do BSE, nie wiadomo, czy przenosi się na ludzi. Infekcje prionami zaobserwowano również u norek, kóz i innych zwierząt trzymanych w niewoli 24 .

Ludzkie formy TSE

Ogólnie rzecz biorąc, ludzkie choroby prionowe powodują postępującą utratę kontroli motorycznej, demencję (poważną utratę pamięci lub funkcji umysłowych), paraliż i wyniszczenie (w tym przypadku znaczną utratę masy ciała i mięśni). TSE mogą również towarzyszyć infekcje wtórne, w tym zapalenie płuc.

Istnieje wiele chorób wywoływanych przez priony. Najczęstszą jest choroba Creutzfeldta-Jacoba (CJD), zaburzenie neurodegeneracyjne, które występuje zarówno w postaci spontanicznej (niegenetycznej), jak i genetycznie powiązanej 25 . Nawet w bardziej powszechnej postaci spontanicznej CJD jest stosunkowo rzadka, dotyka tylko około 1 osoby na milion rocznie na całym świecie 25 . Podobnie jak w przypadku innych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, starsi pacjenci są bardziej narażeni na rozwój CJD25. Na przykład po 50 roku życia częstość występowania spontanicznej CJD wynosi około 3,4 na milion osób rocznie 25 . Choroba spontaniczna stanowi 85% wszystkich zgłoszeń CJD25.

Rzadsza genetycznie powiązana forma CJD stanowi tylko około 15% przypadków. Jest klasyfikowana jako choroba autosomalna dominująca (tj. jest spowodowana mutacją w komórkach organizmu, a nie w komórkach zarodkowych i tylko jedna kopia jest wymagana, aby mieć negatywny wpływ) 25 . Podobnie jak rodzinna choroba Alzheimera, genetycznie powiązana CJD dotyka osoby młodsze niż choroba spontaniczna. Genetycznie powiązana CJD jest dalej dzielona na podstawie objawów klinicznych,

w tym formy takie jak Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) i śmiertelna bezsenność rodzinna. GSS jest niezwykle rzadki, z częstością od 1 do 10 na 100 milionów rocznie i uważa się, że jest spowodowany mutacją punktową w sekwencji aminokwasowej PrP26,27. Warto zauważyć, że istnieją populacje wykazujące wyższą niż przeciętna zapadalność na CJD, np. urodzeni w Libii izraelscy Żydzi, u których zapadalność na tę chorobę wynosi 30 na milion rocznie 5 . Defekt genetyczny może również powodować rzadką śmiertelną bezsenność rodzinną, chorobę prionową, która zwykle dotyka spokrewnione osoby. To, co zaczyna się jako niezdolność do snu, przechodzi w utratę sprawności ruchowej przypominającą chorobę Parkinsona, po której następuje utrata funkcji umysłowych i, w ciągu 1-3 lat, śmierć. Podobnie jak w przypadku innych chorób prionowych, nie jest znane lekarstwo 28 .

Istnieje również odmiana CJD, oznaczona jako vCJD, która została po raz pierwszy opisana w 1996 roku w Wielkiej Brytanii w związku z chorobą szalonych krów 5 . Obecnie istnieją mocne dowody naukowe na to, że ten sam czynnik, który powoduje szaloną krowę, jest również odpowiedzialny za vCJD u ludzi, zwłaszcza że jedyną wspólną cechą, którą wydają się mieć ofiary vCJD w Wielkiej Brytanii, jest to, że jadły wołowinę 5 .

Inną godną uwagi ludzką chorobą prionową jest Kuru, zaburzenie neurodegeneracyjne propagowane wśród kanibali w Papui Nowej Gwinei poprzez praktykę jedzenia tkanki mózgowej zmarłych członków rodziny 5 . Kuru jest odpowiedzialny za pierwsze zwrócenie uwagi mediów na infekcje prionowe w latach pięćdziesiątych 5 .

Cienkie plasterki tkanki mózgowej kuru, klasycznej CJD i trzęsawki mózgowej pod mikroskopem ujawniają dziury, które powstały po tym, jak nieprawidłowo sfałdowane białka prionowe zabijają neurony w mózgu.

Tryby infekcji

Spożycie zakażonego mięsa może spowodować przeniesienie prionów. Ale jakie jest względne ryzyko?

Uważa się, że istnieją co najmniej dwa sposoby przenoszenia ludzkich chorób prionowych – poprzez czynniki zakaźne pochodzące od zwierząt (takie jak połknięta zakażona tkanka) lub poprzez dziedzictwo genetyczne 5 . Jednak ostatnio pojawiły się obawy przed trzecią drogą: przez przeszczepy zakażonych tkanek (np. przeszczepy rogówki) lub narzędzia chirurgiczne 5 . W rzeczywistości priony nie mogą zostać zniszczone przez gotowanie, alkohol, kwas, standardowe metody sterylizacji lub promieniowanie 29 . Mózgi zakażone prionami, które od dziesięcioleci przebywają w formaldehydzie, nadal mogą przenosić chorobę gąbczastą! 29 Standardowe procedury chirurgiczne mogą wymagać w przyszłości modyfikacji, aby uwzględnić ochronę przed prionami.

Powrót do postulatów Kocha

Głównym powodem, dla którego dysydenci pozostają w debacie o prionach, jest to, że postulaty Kocha – zasady rządzące tym, czy czynnik jest zakaźny – nie zostały spełnione w przypadku chorób prionowych. Główna trudność polega na tym, że priony nie mogą być hodowane w czystej kulturze, jak bakterie lub wirusy 31 . Dlatego naukowcy nie mogą zarażać zwierząt laboratoryjnych czystymi kulturami prionów i wykazywać zakaźności w sposób wymagany przez postulaty Kocha 31 .

Ostatnie słowo?

„Białko, o ile wiemy, nie replikuje się samo, nie na tym”
planeta w każdym razie. Patrząc w ten sposób, [prion] wydaje się najdziwniejszą rzeczą ze wszystkich
biologia i, dopóki ktoś w jakimś laboratorium nie dowie się, co to jest, kandydat
dla Cudu Współczesnego” 32 .
-Lewis Thomas


Wchodzi J. Bart Classen

Możesz się zastanawiać, dlaczego spędziłem tyle czasu na przeglądaniu historii (i braku dowodów) twierdzeń, że szczepionki mogą powodować chorobę Alzheimera lub przenosić choroby prionowe. Moja odpowiedź jest prosta i polega na powtarzaniu moich mantr w odniesieniu do ruchu antyszczepionkowego i COVID-19. Nie ma nic nowego pod słońcem (w ruchu antyszczepionkowym), a wszystko stare znów jest nowe (jeśli chodzi o szczepionki przeciw COVID-19). Teraz, gdy wiesz, że nie ma dowodów na poparcie tych twierdzeń i że są one całkowicie antyszczepionkową dezinformacją, wiesz, że twierdzenia J. Barta Classen’s dotyczące szczepionki przeciw COVID-19 prawdopodobnie są podobnie nonsensowne. Możesz zastanowić się nad informacjami, które przekazałem, gdy omawiam twierdzenia Classen w artykule, nawet gdy wprowadzam zwrot, który Classen dodaje, aby uczynić te twierdzenia wiarygodnymi dla szczepionki COVID-19. Jak można się było spodziewać, zwrotem jest twierdzenie, że mRNA w szczepionkach powoduje chorobę prionową i powoduje chorobę Alzheimera.

Spójrzmy więc na artykuł, który został opublikowany w czasopiśmie internetowym Microbiology & Infectious Diseases i zatytułowany „Szczepionki oparte na RNA COVID-19 a ryzyko choroby prionowej”8220. Nic dziwnego, że jest to czasopismo o otwartym dostępie, które nie jest indeksowane w PubMed, a opublikowane przez SciVision Publishers, które pojawia się na liście drapieżnych wydawców Bealla. Czy to drapieżny wydawca? Nie wiem, ponieważ najwyraźniej nie ma silnej zgody, czy należy go sklasyfikować jako taki, ale fakt, że nie jest indeksowany w PubMed, z pewnością sugeruje, że przynajmniej nie jest zbyt prawdopodobne, aby był dziennik jakości.

Zwodniczo Classen pisze ten artykuł tak, jakby był to prawdziwy artykuł badawczy, wraz z hipotezą, podejściem eksperymentalnym, wynikami i wnioskami, zaczynając od tego drobnego machania ręką we wstępie:

Pojawienie się nowej technologii szczepionek tworzy nowe potencjalne mechanizmy działań niepożądanych poszczepiennych. Na przykład pierwsza zabita szczepionka przeciwko polio faktycznie wywołała polio u biorców, ponieważ proces produkcji na większą skalę nie zabił skutecznie wirusa polio przed wstrzyknięciem go pacjentom. Szczepionki oparte na RNA stwarzają szczególne ryzyko wywołania określonych zdarzeń niepożądanych. Jednym z takich potencjalnych zdarzeń niepożądanych są choroby oparte na prionach spowodowane aktywacją wewnętrznych białek do tworzenia prionów. Obszerna wiedza została opublikowana na temat klasy białek wiążących RNA, które wykazały [sic] uczestnicząc w wywoływaniu wielu chorób neurologicznych, w tym choroby Alzheimera i ALS. TDP-43 i FUS należą do najlepiej zbadanych spośród tych białek [2].

Szczepionka Pfizer RNA oparta na COVID-19 została zatwierdzona przez amerykańską FDA na podstawie zezwolenia na zastosowanie w sytuacjach awaryjnych bez długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa. Ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa tej szczepionki przeprowadzono badanie w celu ustalenia, czy szczepionka może potencjalnie wywołać chorobę opartą na prionach.

Pierwsza zasada czytania takiego wstępu jest prosta: zawsze sprawdzaj cytowane odniesienie, w tym przypadku ten artykuł. W tym przypadku artykuł jest artykułem przeglądowym, który dotyczy białek wiążących RNA (nie mRNA lub RNA), które mają domeny podobne do prionów występujące w chorobach neurodegeneracyjnych:

Przeszukiwanie ludzkiego genomu za pomocą tego algorytmu wzbogaca wybraną grupę białek wiążących RNA zawierających kanoniczny motyw rozpoznawania RNA (RRM) i domniemaną domenę prionową. Rzeczywiście, z 210 ludzkich białek niosących RRM, 29 ma domniemaną domenę prionową, a 12 z nich znajduje się wśród 60 najlepszych kandydatów na priony w całym genomie. Co zaskakujące, ci kandydaci prionów wiążących RNA nieubłaganie pojawiają się, jeden po drugim, w patologii i genetyce wyniszczających chorób neurodegeneracyjnych, w tym: stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), zwyrodnienia płata czołowo-skroniowego z ubikwitynowymi wtrętami (FTLD-U), choroby Alzheimera i choroba #8217s i choroba Huntingtona #8217s. Na przykład FUS i TDP-43, które zajmują 1. i 10. miejsce wśród kandydatów na priony niosące RRM, tworzą wtrącenia cytoplazmatyczne w degenerujących się neuronach ruchowych pacjentów z ALS, a mutacje w TDP-43 i FUS powodują rodzinne ALS.

Tak więc od samego początku wiem, że przesłanki Classen'a do twierdzenia, że ​​szczepionka COVID-19 może wywoływać chorobę prionową, jest bardzo słabe. Wskazuje na białka wiążące RNA, a nie mRNA lub RNA, i używa tego jako uzasadnienia, by sugerować, że szczepionka zawierająca tylko nanocząsteczki lipidów i mRNA może powodować chorobę prionową. Jak, możesz się zastanawiać, on to zrobił?

Przyjrzyjmy się sekcji metod:

Oparta na RNA firmy Pfizer’s szczepionka przeciwko COVID-19 została oceniona pod kątem możliwości przekształcenia TDP-43 i/lub FUS w stany chorobowe oparte na prionach. RNA szczepionki analizowano pod kątem obecności sekwencji, które mogą aktywować TDP-43 i FUS. Przeanalizowano interakcję transkrybowanego białka wypustek z jego celem, aby określić, czy to działanie może również aktywować TDP-43 i FUS.

Jak czy Classen “oszacował potencjał konwersji TDP-43 i/lub FUS do ich stanów wywołujących choroby na bazie prionów.” Nie, poważnie, dokładnie Jak czy on to zrobił? On nie mówi. Jasne, twierdzi, że „zanalizował” sekwencję mRNA kodującą białko szczytowe SARS-CoV-2, które zostało użyte w szczepionce Pfizer/BioNTech COVID-19 do indukowania komórek do kodowania białka, które ma być użyte jako szczepionka antygen, ale nie powiedział, jak to zrobił. Classen wydaje się prowadzić czytelników do przekonania, że ​​wykonał jakąś bioinformatyczną analizę sekwencji nukleotydowej mRNA użytego w szczepionce Pfizer’s COVID-19, ale szczegóły mają znaczenie. Nigdzie nie ma figury pokazującej dopasowania sekwencji, które rzekomo odkrył, a które mogą "aktywować" TDP-43 i FUS. Nigdzie w artykule nie ma opisu konkretnych algorytmów użytych do wytworzenia tych zastrzeżonych “dopasowań”. Nigdzie nie ma opisu zastosowanej metodologii ani analizy „dobrości dopasowania” dla sekwencji, które, jak twierdzi, zostały zidentyfikowane, a które są zgodne z białkami „aktywującymi” priony. Nigdzie nie ma opisu kontroli, takich jak normalne sekwencje RNA zawierające odpowiednie sekwencje, które są powszechne, tak powszechne, że są wszechobecne.

Zamiast tego angażuje się w takie machanie rękami:

Analiza szczepionki Pfizer przeciwko COVID-19 zidentyfikowała dwa potencjalne czynniki ryzyka wywołania choroby prionowej [sic] ludzi. Sekwencja RNA w szczepionce [3] zawiera sekwencje, które, jak się uważa, indukują agregację TDP-43 i FUS w konformacji opartej na prionach, prowadząc do rozwoju powszechnych chorób neurodegeracyjnych. W szczególności wykazano, że sekwencje RNA GGUA [4], sekwencje bogate w UG [5], powtórzenia tandemowe UG [6] i sekwencje G Quadruplex [7] mają zwiększone powinowactwo do wiązania TDP-43 i/lub FUS i mogą powodować TDP-43 lub FUS, aby przyjąć ich patologiczne konfiguracje w cytoplazmie. W bieżącej analizie zidentyfikowano łącznie szesnaście powtórzeń tandemowych UG (ΨGΨG) i zidentyfikowano dodatkowe sekwencje bogate w UG (ΨG). Znaleziono dwie sekwencje GGΨA. Sekwencje G Quadrupleksu są prawdopodobnie obecne, ale do ich weryfikacji potrzebne są zaawansowane programy komputerowe.

Niestety, niektóre z artykułów cytowanych przez Classena pokazują, że to, co twierdzi, a mianowicie, że mRNA w szczepionce Pfizer COVID-19 może indukować TDP-43 i FUS do prionów “go, jest w zasadzie niemożliwe. Na przykład ten artykuł wskazuje, że TDP-43 to RBP, który występuje głównie w jądrze. Jak wspomniałem ostatnim razem, kiedy przyjąłem antyszczepionkowe twierdzenie, że oparte na mRNA szczepionki COVID-19 mogą „przeprogramować twoje DNA”, mRNA ze szczepionki nigdy nie dostaje się do jądra. Zgadnij co? FUS to także jądrowy RBP!

Mamy tu więc całą masę spekulacji, z odkryciem niejasnego związku opartego na metodologii, której nie wyjaśniono na poziomie zbliżonym do poziomu rygoru, jakiego wymagałby przekonany prawdziwy biolog molekularny lub naukowiec bioinformatyczny. Zasadniczo Classen wskazuje na sekwencję mRNA w szczepionce Pfizer COVID-19 i znajduje sekwencje związane z “priionizacją” tych białek, całkowicie ignorując znany fakt, że są to białka jądrowe i że mRNA w COVID-19 szczepionka pozostaje w cytoplazmie. W rzeczywistości cały pomysł, że istnieją mRNA, które mogą zachowywać się jak priony i indukować nieprawidłowo sfałdowane białka, wydaje się, jeśli ten ostatni przegląd argumentujący za rozszerzeniem definicji prionów jest jakąkolwiek wskazówką, jest w dużej mierze spekulacyjny i nie został jeszcze mocno udowodniony w tym czasie .

Co zabawne, Classen nie może oprzeć się dodaniu jeszcze jednej warstwy do swoich spekulacji:

Białko wypustek kodowane przez szczepionkę wiąże enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2), enzym zawierający cząsteczki cynku [8]. Wiązanie białka wypustek z ACE2 może potencjalnie uwolnić cząsteczkę cynku, jon, który powoduje, że TDP-43 przyjmuje swoją patologiczną transformację prionową [9].

Po pierwsze, jest to jon cynku, który wiąże ACE2, a nie “cząsteczka”. “Dr.” Classen powinien naprawdę dobrze opanować podstawową terminologię chemiczną, jeśli chce być traktowany poważnie. Po drugie, jest to najczystsza spekulacja na temat twierdzenia, że ​​białko kolczaste w jakiś sposób spowoduje uwolnienie cynku z ACE2, co następnie spowoduje, że TDP-43 stanie się „prionem” 8221. Ponownie, wszystko, co musisz wiedzieć, aby zdać sobie sprawę z tego, jak wiele jest tutaj zaangażowanych w machanie rękami, to wiedzieć, że ACE2 jest receptorem powierzchniowym komórki, a TDP-43 jest białkiem jądrowym. Te dwa białka nie są nawet w tym samym przedziale komórki. Zaprawdę, Classen’ macha ręką w tym miejscu osiąga wystarczającą prędkość, aby wzbić się w powietrze i lecieć jak ptak!

Oczywiście w swojej dyskusji Classen nie może również oprzeć się JAQing off (jeśli nie wiesz, co to oznacza, kliknij tutaj) część jego spekulacji o machaniu rękami:

Innym powiązanym problemem jest to, że szczepionka firmy Pfizer wykorzystuje unikalny nukleozyd RNA 1-metylo-3′-pseudourydylil (Ψ). Zgodnie z dokumentami informacyjnymi FDA, ten nukleozyd został wybrany w celu zmniejszenia aktywacji wrodzonego układu odpornościowego [12]. Cząsteczki RNA zawierające ten nukleozyd będą niewątpliwie miały zmienione wiązanie [13]. Niestety nie opublikowano wpływu na TDP-43, FUS i inne białka wiążące RNA. Zastosowanie tego nukleozydu w szczepionce może potencjalnie zwiększyć powinowactwo wiązania sekwencji RNA zdolnych do spowodowania przyjęcia przez TDP-43 i FUS konfiguracji toksycznych.

Ponownie, nic z tego nie ma znaczenia, ponieważ białka te nie znajdują się nawet w tym samym przedziale komórkowym, do którego wchodzi mRNA szczepionki COVID-19. To jednak nie wszystko. Choroby prionowe to choroby ośrodkowego układu nerwowego.Te szczepionki są wstrzykiwane w mięsień i nawet jeśli pomysły Classena były czymś innym niż spekulacjami wyciągniętymi z jego dolnych regionów na temat bardzo wątłych i, tak, spekulacyjnych skojarzeń, szczepionki COVID-19 nie są wstrzykiwane do ośrodkowego układu nerwowego .


Choroby prionowe potwierdza się, pobierając próbkę tkanki mózgowej podczas biopsji lub po śmierci. Jednak pracownicy służby zdrowia mogą wcześniej wykonać szereg testów, aby pomóc zdiagnozować choroby prionowe, takie jak CJD, lub wykluczyć inne choroby o podobnych objawach. Choroby prionowe należy rozważyć u wszystkich osób z szybko postępującą demencją.

  • MRI (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego) mózgu
  • Próbki płynu z rdzenia kręgowego (nakłucie lędźwiowe, zwane również nakłuciem lędźwiowym)
  • Elektroencefalogram analizujący fale mózgowe ten bezbolesny test wymaga umieszczenia elektrod na skórze głowy
  • Badania krwi
  • Badania neurologiczne i wzrokowe w celu sprawdzenia uszkodzeń nerwów i utraty wzroku

Tło

Choroby prionowe to zaburzenia związane z nieprawidłowym fałdowaniem białek transmisyjnych, w których dochodzi do nieprawidłowego fałdowania kodowanego przez gospodarza białka prionowego (PrP). PrP to białko składające się z 253 aminokwasów (aa). Pierwsze 22 N-końcowe aa są usuwane z PrP po jego transporcie do retikulum endoplazmatycznego, podczas gdy ostatnie 23 C-końcowe aa są odcinane po dodaniu kotwicy glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI), która pomaga białku w przyłączeniu się do zewnętrznej powierzchni błony komórkowe. PrP może występować w dwóch postaciach: normalnego komórkowego białka prionowego, oznaczonego jako PrP C i patogennego nieprawidłowo sfałdowanego konformera, oznaczonego jako PrP Sc. Oba konformery PrP C i PrP Sc są kodowane z tej samej sekwencji pojedynczej kopii 16 kb PRNP gen, który jest umieszczony na krótkim (p) ramieniu ludzkiego chromosomu 20 (20p13), z par zasad 4666796-4682233. Człowiek PRNP zawiera dwa egzony, przy czym drugi przenosi całą otwartą ramkę odczytu. Nieprawidłowa izoforma PrP Sc różni się od normalnej izoformy PrP C strukturą drugorzędową i trzeciorzędową, ale nie pierwszorzędową sekwencją aminokwasową. PrP C jest głównie bogaty w zawartość alfa helisy, podczas gdy PrP Sc jest głównie bogaty w zawartość arkusza beta [1–5]. Ta rozbieżność konformacyjna sprawia, że ​​izoforma PrP Sc jest wyjątkowo odporna na proteolizę i degradację za pomocą konwencjonalnych środków chemicznego i fizycznego odkażania lub dezynfekcji. W przeciwieństwie do PrP Sc , PrP C jest rozpuszczalny w detergentach niedenaturujących i jest całkowicie rozkładany przez proteazy [1, 3].

Indeks górny (Sc) został użyty w odniesieniu do trzęsawki, pierwszej i najstarszej zakaźnej encefalopatii gąbczastej (TSE). Wielu autorów używa również indeksów górnych innych niż (Sc) do odróżnienia izoform normalnych i patogennych (powodujących chorobę). Należą do nich (res) dla odporności i (Dis) dla choroby. Skrócona nazwa choroby prionowej może być również użyta jako indeks górny do wskazania pochodzenia patogennej izoformy, tj. PrP Sc lub PrP CJD. Patogenne konformery nazywane są po prostu prionami (zakaźne cząstki białka) [3].

Zgodnie z modelem zarodkowania-zarodkowania, wcześniej istniejące lub nabyte oligomery PrP Sc katalizują konwersję cząsteczek PrP C we fibryle PrP Sc, których pęknięcie zapewnia więcej matryc PrP Sc dla procesu konwersji. Proces propagacji prionów w mózgu powoduje patogenezę chorób prionowych [6]. Dotychczas opisano szesnaście różnych wariantów choroby prionowej: dziewięć u ludzi i siedem u zwierząt. Etiologię, zakres gospodarzy i rok opisu tych wariantów choroby przedstawiono w Tabeli 1. W niniejszym przeglądzie przedstawiono krótki opis ludzkich chorób prionowych.

Sporadyczna choroba Cruetzfeldta-Jacoba (sCJD)

Sporadyczna choroba Cruetzfeldta-Jacoba stanowi 85% wszystkich przypadków CJD, a roczna częstość występowania na całym świecie wynosi 1-2 przypadki/milion populacji [27]. Występuje w równym stopniu u obu płci, a szczytowy wiek zachorowania wynosi od 55 do 75 lat. Zgłoszono również kilka przypadków młodszych (poniżej 20 lat) i najstarszych (powyżej 90 lat). Objawy kliniczne obejmują szybko postępującą demencję, dysfunkcję móżdżku, w tym brak koordynacji mięśniowej oraz zaburzenia widzenia, mowy i chodu. Demencja jest głównym objawem, po którym następuje samoistna lub indukowana mioklonia. W przebiegu choroby można również zaobserwować objawy dysfunkcji piramidowej i pozapiramidowej z odruchami, drżeniami, spastycznością i sztywnością oraz zmiany behawioralne z pobudzeniem, splątaniem i depresją. Pod koniec przebiegu choroby większość pacjentów przechodzi w stan mutyzmu akinetycznego (przestają reagować na bodźce zewnętrzne) [28, 29].

Obecność zmian gąbczastych i rzadka dystrybucja PrP Sc w OUN pacjentów z sCJD są cechą charakterystyczną neuropatologii tej choroby. Złogi blaszek amyloidowych można również zauważyć w 5-10% przypadków [28, 30]. Na podstawie wyników badań kliniczno-patologicznych opisano różne warianty sCJD. Wariant Amaurotyczny lub Heindenhain charakteryzuje się szybko postępującą demencją, miokloniami, zaburzeniami widzenia, takimi jak halucynacje, agnozja wzrokowa i ślepota korowa, oraz krótkim czasem trwania choroby. Wariant Brownella i Oppenheimera charakteryzuje się wczesną i dominującą ataksją móżdżkową oraz stosunkowo późną demencją. charakteryzuje się otępieniem i zaburzeniami ruchu, natomiast panencefaliczny wariant japoński charakteryzuje się dużą ilością komórek w płynie mózgowo-rdzeniowym, głębokim uszkodzeniem istoty białej i bardzo wolnym przebiegiem choroby [28, 29, 31, 32].

Na podstawie wyników badań klinicznych, biologicznych, elektrofizjologicznych i neuropatologicznych przypadki sCJD można sklasyfikować jako przypadki możliwe, prawdopodobne lub określone. Możliwe przypadki charakteryzują się szybko postępującą demencją, której towarzyszą co najmniej dwa z następujących objawów: mioklonie, objawy móżdżkowe lub wzrokowe, objawy piramidalne lub pozapiramidowe, mutyzm akinetyczny i przebieg choroby krótszy niż 2 lata. Możliwe przypadki uważa się za prawdopodobne, gdy ujawniają charakterystyczny okresowy zapis EEG lub podwyższony poziom białka 14-3-3 w płynie mózgowo-rdzeniowym [29]. Określone przypadki są definiowane przez obecność zmian gąbczastych lub reaktywność PrP Sc w mózgu. Warto zauważyć, że objawy sCJD można również zaobserwować w chorobach takich jak choroba Alzheimera, rozlana choroba z ciałami Lewy'ego lub otępienie czołowe, zespół paranowotworowy, guz lub udar mózgu oraz w zaburzeniach o przyczynach toksycznych, związanych z odżywianiem, metabolizmem lub infekcją. Dlatego potrzebna jest diagnostyka różnicowa dla możliwych i prawdopodobnych przypadków sCJD. Tomografia komputerowa (CT) może w niektórych przypadkach ujawnić sygnał łagodnej atrofii mózgu. Zastosowanie obrazowania rezonansem magnetycznym czaszki (MRI) jest pomocne w wykrywaniu atrofii mózgu i w ponad 50% przypadków może ujawnić wysokie sygnały w sekwencjach T2, flair lub dyfuzyjnych ważonych w zwojach podstawy mózgu lub w korze mózgowej lub móżdżku [29] ]. Prawie wszystkie przypadki sCJD wykazują zmienione sygnały elektroencefalograficzne (EEG). Aktywność fal powolnych pozostaje stała i pogarsza się wraz z postępem choroby. Pseudookresowe kompleksy fali ostrej 1 Hz są charakterystyczne dla EEG w przypadkach sCJD. Aby przezwyciężyć przejściowy charakter okresowych kompleksów fal ostrych, wymagane są wielokrotne zapisy EEG [29, 33].

Na kliniczno-patologiczne i molekularne fenotypy sCJD duży wpływ mają różnice w: PRNP. PRNP polimorfizmy w sekwencjach regulatorowych i kodujących wiązano z predyspozycją do rozwoju choroby [34–36]. Homozygotyczność przy polimorfizmie M129V jest silnym czynnikiem ryzyka rozwoju sCJD [36, 37]. W języku japońskim homozygotyczność w innym PRNP polimorfizm E219K jest również czynnikiem ryzyka rozwoju sCJD [38, 39]. E219K stwierdzono jedynie w populacjach Azji i Pacyfiku, które są bardziej homozygotyczne dla metiononu w kodonie 129 w porównaniu z populacjami zachodnimi [27, 40]. Nieefektywne oddziaływanie między heterologicznymi cząsteczkami PrP C zakodowanymi z różnych PRNP allele (129 M i 129 V) mogą ograniczać konwersję PrP C do PrP Sc . Zakłada się, że wszelkie ograniczenia w procesie propagacji prionów spowalniają postęp choroby [36]. Kliniczną niejednorodność fenotypową obserwowaną w przypadkach sCJD można przypisać różnym szczepom prionów. Szczep jest biochemicznie definiowany przez wzór i stosunki fragmentów PrPSc w analizie Western blot. Trzy genotypy M129V (129 MM, 129 MV i 129 VV) oraz 2 typy szczepów (typ 1 i typ 2) można łączyć w 6 kombinacji (MM1, MV1, VV1, MM2, MV2 i VV2), które bardzo dobrze odpowiadają różnym klinicznym fenotypy sCJD. Na podstawie tych 6 kombinacji zaproponowano trzy różne systemy klasyfikacji szczepów [32, 41–43].

Śmiertelna bezsenność rodzinna (FFI)

Wcześniej znana jako otępienie wzgórzowe, ale przemianowana w 1986 roku na śmiertelną bezsenność rodzinną (FFI) jest autosomalną, dziedziczoną głównie dominująco ludzką chorobą prionową. FFI jest spowodowane przez PRNP mutacja D178N połączona z metioniną PRNP polimorfizm M129V. Po połączeniu z waliną w kodonie 129 ta sama mutacja prowadzi do zróżnicowanego fenotypu f/gCJD [23, 44, 45]. Do tej pory zgłoszono prawie 100 przypadków FFI w prawie 40 rodzinach z Włoch, Niemiec, Austrii, Hiszpanii, Wielkiej Brytanii, Francji, Finlandii, Stanów Zjednoczonych, Australii, Japonii, Chin i Maroka [46].

FFI występuje w równym stopniu u mężczyzn, jak iu kobiet, bez znaczącej różnicy między genotypami 129 MM i 129 MV. Jednak czas trwania choroby może być znacznie krótszy u 129 pacjentów z MM. Przypadki FFI występują między 20 a 72 rokiem, średnio 49 lat i mogą żyć po wystąpieniu choroby przez 8-72 miesiące, średnio 18,4 miesiąca. Objawy kliniczne obejmują bezsenność lub zaburzenia snu. Można również zauważyć mioklonie, ataksję, dyzartrię, dysfagię i objawy piramidalne oraz nadaktywność autonomiczną. Nasilenie i kolejność objawów klinicznych może różnić się między genotypami 129 MM i 129 MV. Bezsenność, mioklonie i dysfunkcja autonomiczna są często bardziej nasilone u 129 osób z MM, podczas gdy ataksja, dyzartria i drgawki często dominują u 129 osób z MV [28, 29, 44, 45, 47].

Polisomnografia jest bardzo przydatna w diagnostyce choroby. Dostarcza dowodów na bezsenność, wykazując znaczne skrócenie czasu snu i nieuporządkowane przejście między fazami snu. Wiadomo, że genotyp 129 MV zmniejsza nasilenie objawów nieprawidłowego snu. W przeciwieństwie do tego, genotyp 129 MV jest związany z bardziej rozpowszechnionym hipometabolizmem we wzgórzu i korze obręczy, co ujawniła pozytonowa tomografia emisyjna (PET). Dlatego PET może być kolejnym użytecznym narzędziem do diagnozowania FFI. Wraz z późniejszym zajęciem kory mózgowej i móżdżku, utrata neuronów i astroglioza występują głównie w przednim i grzbietowym jądrze wzgórza we wszystkich przypadkach oraz w dolnych oliwkach w większości przypadków z niewielkim odkładaniem PrP. Jednak złogi PrP mogą być bardziej widoczne w warstwie molekularnej móżdżku o paskowym wzorze oraz w okolicy podpowłokowej śródwęchowej [28, 29, 44, 45, 47].

Sporadyczna śmiertelna bezsenność (sFI)

Sporadyczna postać śmiertelnej bezsenności (sFI) została zgłoszona w 1999 roku. Pacjenci wykazywali kliniczne i neuropatologiczne objawy podobne do FFI, ale wywiad rodzinny i mutacje w PRNP nie były oczywiste. Wszyscy pacjenci byli homozygotami 129 MM, a typowanie biochemiczne szczepów tych podtypów chorobowych wykazało jedyną różnicę w intensywności nieglikozylowanego fragmentu PrP Sc typu 2, nieglikozylowany fragment był niedoreprezentowany w FFI [25, 45, 48]. Do tej pory w różnych krajach świata zgłoszono blisko 24 przypadki sFI, które wykazały homozygotyczność 129 MM i propagują PrP Sc typu 2 [49]. sFI jest czasami również określane jako „wzgórze sCJDMM2”, ale kliniczno-patologicznie jest wystarczająco różne od sCJDMM2. W sCJDMM2 najciężej zajęta jest kora mózgowa, a nie wzgórze, gdzie prawdopodobnie kontrolowane są rytmy okołodobowe cyklu snu i czuwania [42, 45]. To, w jaki sposób ten sam MM2 PrP Sc koduje różne fenotypy w sCJD i sFI, jest kwestią niepokojącą, co wskazuje, że czynniki dodatkowe oprócz genotypu kodonu 129 i typu PrP Sc mogą również brać udział w określaniu szczepów prionów. Jednak konformery MM2 PrP Sc związane z sCJD i sFI mogą wykazywać zmienność intensywności i wielkości ich fragmentów dzięki zastosowaniu bardziej czułej dwuwymiarowej separacji elektroforetycznej i lepszych warunków trawienia PK [42].

Rodzinna lub genetyczna CJD (f/gCJD)

Rodzinna CJD (fCJD) jest związana z dominującymi dziedziczonymi mutacjami punktowymi w PRNP. W obrębie PrP znajduje się region o 5 powtórzeniach od reszt 51-91 składający się z nonapeptydu PQGGGGWGQ i czterech tandemowych powtórzeń oktapeptydowych (PHGGGWGQ)4. Insercje 2-9 powtórzeń oktapeptydowych (2-9-OPRI) i delecja 2 powtórzeń oktapeptydowych (2-OPRD) w PRNP wiążą się również z podatnością na fCJD. Ponieważ ponad 50% przypadków fCJD zostało zgłoszonych bez pozytywnego wywiadu rodzinnego choroby, termin „genetyczna CJD (gCJD)” jest obecnie częściej używany zamiast fCJD. Istnieje duża zmienność w penetracji różnych mutacji, czego dowodem jest znaczna wewnątrzrodzinna i międzypokoleniowa zmienność fenotypowa, choroba może przeskoczyć jedno pokolenie. Częstość występowania gCJD wynosi 5-15% wszystkich przypadków CJD. Chociaż rodzinny charakter gCJD jest znany od lat 20. XX wieku, mutacje związane z chorobą po raz pierwszy zgłoszono w 1989 r., zaledwie 2 lata po sklonowaniu PRNP cDNA [28, 29, 42, 44, 47, 50]. Częstość mutacji różni się na całym świecie, jednak geograficzne lub etniczne skupiska przypadków gCJD z mutacjami E200K, I210V, D178N i V180I zostały opisane w Izraelu, Słowacji, Chile, Włoszech, Hiszpanii i Japonii [42, 51].

Podobnie jak w przypadku CJD, kliniczno-patologiczny fenotyp w gCJD w dużej mierze koreluje z genotypami kodonu 129 i typem PrP Sc, a mutacje wydają się odgrywać nie większą rolę niż czynnik podatności. Czy PRNP polimorfizmy inne niż M129V również wpływają na charakterystykę choroby, nie wiadomo. Wiele szczepów, choć wciąż niezidentyfikowanych, może być zaangażowanych w patogenezę choroby. W niektórych przypadkach gCJD można również znaleźć fragmenty 12-18,5 kDa oprócz fragmentów 19 i 21 kDa, które charakteryzują odpowiednio PrP Sc typu 2 i 1. PRNP mutacje mogą odgrywać swoją rolę w patogenezie gCJD poprzez i) zwiększanie skłonności PrP C i PrP M do agregacji, ii) zwiększanie retencji zagregowanych cząsteczek PrP w szlakach wydzielniczych oraz iii) modulowanie wewnątrzcząsteczkowego mostka solnego i wiązania wodorowego interakcje. Wiadomo, że zakłócenie oddziaływań wewnątrzcząsteczkowych powoduje projekcję hydrofobowych aminokwasów na zewnątrz, co powoduje, że białko staje się nierozpuszczalne [44]. Wraz ze wzrostem każdego OPR zwiększa się zarówno zdolność PrP M do wiązania jonów dwuwartościowych, takich jak miedź, jak i nasilenie fenotypu kliniczno-patologicznego. Typowanie biochemiczne szczepu gCJD często ujawnia niedostateczną reprezentację fragmentów nieglikozylowanych. Dzieje się tak, ponieważ fragmenty nieglikozylowane są bardziej niestabilne niż fragmenty mono- i diglikozylowane, a zatem są mniej wydajne w transporcie ze szlaków wydzielniczych do błony komórkowej [42, 44, 52]. Chociaż fenotypy kliniczne związane z większością mutacji pokrywają się z fenotypami sCJD [42], kliniczny fenotyp w przypadkach gCJD niosących haplotyp T183A-129M jest nieco charakterystyczny i obejmuje zmiany osobowości, po których następuje szybko postępująca demencja, z cechami czołowo-skroniowymi, takimi jak agresywne zachowanie, hiperoralność, stereotypy werbalne i często objawy parkinsonowskie [53].

Zespół Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera (GSS)

Autosomalne dominujące dziedziczenie PRNP mutacje mogą również prowadzić do innej formy ludzkiego TSE zwanej zespołem Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera (GSS). Częstość występowania GSS wynosi 1 na 100 milionów populacji rocznie [28]. GSS charakteryzuje się wczesnym początkiem między 30 a 60 rokiem życia i powolnym postępem choroby rozciągniętym na okres 3,5-9,5 roku. Objawy kliniczne, które mogą wykazywać zmienność wewnątrzrodzinną i międzypokoleniową, obejmują ataksję móżdżkową, zaburzenia chodu, otępienie, dyzartrię, dysmetrię oczną, rzadkie mioklonie, niedowład spastyczny, objawy parkinsonizmu oraz hiporefleksję lub brak odruchów w kończynach dolnych [28, 29]. Jednak ostatnio zaobserwowano hiperrefleksję nóg z wczesnego przebiegu choroby u japońskiego pacjenta z GSS z mutacją P102L [54]. W GSS można również zauważyć zmienione rytmy snu i temperatury [55]. ten PRNP Wykazano, że polimorfizm M129V wpływa na fenotyp choroby. Po połączeniu z allelem V129, P102L, który jest najczęstszą przyczyną GSS, skutkował przewagą objawów psychiatrycznych, takich jak apatia i depresja [56]. EEG rzadko jest diagnostyczny w GSS. Następny PRNP Wykazano, że mutacje kosegregują z GSS: P102L, P105L, A117V, Y145X, Q160X, F198S, Q217R, Y218N, Y226X i Q227X [28, 29, 57]. Y218N wykazał kliniczne kryteria możliwej choroby Alzheimera i możliwego otępienia czołowo-skroniowego, ze zwyrodnieniem neurofibrylarnym na profilach neuropatologicznych i różnymi fragmentami PrP Sc w zakresie 10-80 kDa [58]. Ogólnie rzecz biorąc, cechy neuropatologiczne pacjentów z GSS obejmują liczne blaszki amyloidowe, ciężkie lub nieobecne zmiany gąbczaste, utratę neuronów, mikroglejoza astrocytarna i zmienne splątki nerwowo-włókniste [28, 29, 59].

Jatrogenna CJD (iCJD)

Jatrogenna CJD (iCJD) została po raz pierwszy opisana w 1974 roku u osoby, która otrzymała przeszczep rogówki od zwłok od pacjenta z CJD [22]. Od tego czasu kilka przypadków choroby prionowej u ludzi było związanych z jatrogennym przenoszeniem CJD poprzez użycie stereotaktycznych igieł śródmózgowych EEG lub narzędzi neurochirurgicznych, przeszczepów opony twardej ze zwłok i wstrzyknięć domięśniowych skażonego ludzkiego hormonu wzrostu pochodzącego ze zwłok i przysadki mózgowej (hGH) oraz hormon gonadotropiny. Największy odsetek przypadków iCJD przypisuje się leczeniu hGH i przeszczepami Lyodura wyprodukowanymi przez B. Braun Melsungen AG z Niemiec i przetworzonymi przed majem 1987 r. Większość przypadków CJD związanych z leczeniem hGH wystąpiła we Francji, podczas gdy te związane z leczeniem Przeszczepy opony twardej występowały głównie w Japonii [28, 29, 51, 60]. Od końca lat 50. do 1985 r. około 30 000 dzieci było leczonych hGH na całym świecie, a ogólny odsetek przypadków CJD w leczonej populacji szacuje się na około 1/100. Uważa się, że prawdopodobne zanieczyszczenie PrPSc przeszczepów hGH i opony twardej pochodzących z przysadki wynikało z praktyki przetwarzania okresowego. Przed produkcją rekombinowanego hGH praktyką farmaceutyczną było przetwarzanie 5 000-20 000 przysadek mózgowych ze zwłok w jednej partii w celu ekstrakcji hormonu. Za zakażenie może odpowiadać obecność w grupie kilku przysadek mózgowych z nieznanych przypadków CJD. Biorąc pod uwagę dostępność rekombinowanego hGH i rozpoczęcie oddzielnego przetwarzania poszczególnych przeszczepów opony twardej od 1987 r., prawdopodobieństwo wystąpienia w przyszłości przypadków iCJD wydaje się być bardzo niskie. Może jednak wystąpić szczyt zapadalności na iCJD z długimi okresami inkubacji [28, 29, 60].

Kliniczno-patologiczne cechy CJD związane z leczeniem hGH przypominają cechy kuru.Homozygotyczność 129 MM jest czynnikiem ryzyka, a okresy inkubacji mogą wynosić od 4,5 do ponad 25 lat ze średnią 12 lat [28, 29, 60, 61]. W przeciwieństwie do tego, kliniczno-patologiczne cechy CJD związane z neuroprzeszczepem opony twardej lub użyciem narzędzi neurochirurgicznych przypominają cechy sCJD. Średni czas trwania choroby wynosi 18 miesięcy, a okresy inkubacji mogą mieścić się w zakresie 1,5-18 lat ze średnią około 6 lat. W Japonii oszacowano, że minimalne ryzyko zachorowania na iCJD wynosi około 1/3000 biorców przeszczepu Lyodura [28, 29, 60].

Kuru jest pierwszą ludzką chorobą prionową, która może być przenoszona na szympansy przez śródmózgowe wprowadzenie homogenatów mózgowych pacjentów kuru [62]. Kuru występowała wyłącznie w grupie językowej Fore wschodnich wyżyn Papui Nowej Gwinei i sąsiednich ludów, z którymi zawierali związki małżeńskie. Wśród tych grup istniała praktyka spożywania zwłok ich bliskich na znak szacunku i żałoby (rytualny kanibalizm). Kobiety i małe dzieci obu płci były bardziej narażone na materiał ryzyka, taki jak mózg i wnętrzności, niż dorośli mężczyźni, którzy zwykle preferowali konsumpcję mięśni. W szczytowym momencie epidemia kuru zabiła 1-2% populacji. Niektóre wioski zostały nawet pozbawione dorosłych kobiet. Wraz z zakazem rytualnego kanibalizmu w połowie lat pięćdziesiątych nałożonym przez władze australijskie, zachorowalność na tę chorobę zaczęła systematycznie spadać. Kuru został wprowadzony do medycyny zachodniej pod koniec lat pięćdziesiątych, chociaż pierwszy przypadek kuru zaobserwowano około 1920 roku. Zachodnim naukowcom bardzo szybko udało się udowodnić rytualny kanibalizm jako etiologię choroby. Starszych pacjentów kuru, którzy byli narażeni na infekcję przed wprowadzeniem zakazu, nadal można zobaczyć. Okres inkubacji kuru u takich pacjentów wynosiłby ponad 50 lat [27, 59, 63–65]. Kuru nałożyła silną presję selekcyjną na dotknięte nią grupy Fore PRNP zwłaszcza w kodonach 127 i 129. Heterozygotyczność w tych PRNP Kodony są czynnikiem oporności na kuru i można je zaobserwować z wyraźną częstością wśród osób, które przeżyły epidemię kuru [27, 65].

Kuru ma 3 etapy kliniczne, a mianowicie chodzenie (nadal może chodzić), siedzący tryb życia (może tylko siedzieć) i terminal (niemożność samodzielnego siedzenia). Nieokreślony okres zwiastunowy, charakteryzujący się bólem głowy i bólem, zwykle w stawach nóg, może poprzedzać te etapy. Ataksja móżdżkowa, drżenie oraz ruchy pląsawicowe i atetoidalne są charakterystycznymi i wyraźnymi objawami klinicznymi. Objawem, na podstawie którego choroba została nazwana „kuru”, były dreszcze nasilane przez przeziębienie. Najbardziej widoczna cecha kliniczna sCJD, choroba otępienna, może również wystąpić w niektórych przypadkach, ale pojawia się tylko w końcowych stadiach choroby. Cechy neuropatologiczne, takie jak gąbczastość, utrata neuronów i mikroglejoza astrocytów, mogą być różnie obserwowane w OUN, zwykle w istocie szarej. Odkładanie PrP Sc obserwuje się tylko w OUN [59, 63]. Właściwość neuropatologiczną, która odróżnia kuru od sCJD, to obecność licznych blaszek kuru, kulistych ciał z brzegiem promieniujących włókien. Uważa się, że Kuru jest spowodowane konsumpcją przypadku sCJD, a eksperymentalne badania transmisji wykazały podobieństwa między właściwościami molekularnymi i patobiologicznymi prionów powodujących kuru, sCJD i iCJD [66]. Podobne badania wykazały również różnice w dynamice transmisji, patogenezie obwodowej i właściwościach neuropatologicznych prionów kuru i vCJD. Ponieważ zarówno kuru, jak i vCJD są spowodowane infekcją drogą doustną, różnice te można przypisać raczej typowi szczepu niż drodze infekcji [63]. Jednak ostatnie badania wykazały, że czynniki sCJD, BSE i trzęsawka wyraźnie różniły się od czynnika kuru pod względem czasu inkubacji, neuropatologii mózgu i zajęcia limforetikularnego. Autorzy doszli do wniosku, że „niezależność geograficzna środka kuru dostarcza dodatkowych powodów do badania przyczynowych patogenów środowiskowych w tych zakaźnych chorobach neurodegeneracyjnych” [67, 68].

Wariant CJD (vCJD)

Pierwszych 10 pacjentów z nowym wariantem lub po prostu wariantem CJD (nvCJD/vCJD) zgłoszono w kwietniu 1996 r. w Wielkiej Brytanii [24, 60]. Wiek tych pacjentów był stosunkowo młodszy od 16 do 39 lat i przejawiali przewagę objawów psychicznych zamiast ataksji móżdżkowej czy postępującego otępienia [60]. Do tej pory zgłoszono około 219 przypadków vCJD w 8 krajach europejskich i 4 pozaeuropejskich (USA, Kanada, Arabia Saudyjska i Japonia). Większość przypadków vCJD (172) została zgłoszona tylko w Wielkiej Brytanii [69]. Psychiatryczne i behawioralne objawy vCJD mogą obejmować pobudzenie, agresję, depresję, lęk, apatię, chwiejność emocjonalną, bezsenność, słabą koncentrację, urojenia paranoidalne, lekkomyślność lub odstawienie u większości pacjentów występuje kombinacja dwóch lub więcej z tych objawów. Niektórzy pacjenci mogą również wykazywać oznaki zaburzeń czucia, takie jak ból, parestezje i zaburzenia czucia. Objawy neurologiczne pojawiają się co najmniej 6 miesięcy po wystąpieniu objawów psychiatrycznych i obejmują ataksję móżdżkową, zaburzenia poznawcze, ruchy mimowolne, które mogą być dystoniczne, pląsawicowe lub miokloniczne. Nietrzymanie moczu, postępujący bezruch i mutyzm akinetyczny to objawy o późnym początku. Śmierć często następuje z powodu współistniejących infekcji. Średni wiek wystąpienia objawów wynosi 29 lat, a progresja lub całkowity czas trwania choroby średnio 18 miesięcy, podobnie jak w przypadku kuru i iCJD związanych z leczeniem hGH [28, 29, 60]. Uogólnione spowolnienie aktywności EEG i wzrost poziomu białka 14-3-3 w płynie mózgowo-rdzeniowym może być diagnostyką vCJD w ponad 50% przypadków. Jednak obserwacja tylnych wysokich sygnałów wzgórza charakteryzujących się objawami „pulvinar” lub „kija hokejowego” w obrazowaniu dyfuzyjnym T2 lub MRI w zależności od Flaira oraz wykrycie prP res w biopsji migdałków są ważne dla specyficznego rozpoznania choroby [29, 70 ].

Neuropatologiczną cechą charakterystyczną vCJD jest obecność blaszek amyloidowych typu kuru otoczonych gąbczastymi zmianami „blaszek kwiecistych”, które również obserwowano w trzęsawce, ale nigdy w innych ludzkich chorobach prionowych [28, 29, 60]. Zmiany gąbczaste występują najwyraźniej w jądrach podstawy i wzgórzu z rzadkim rozmieszczeniem w korze mózgowej. Blaszki florystyczne i barwienie immunohistochemiczne PrP res występowały głównie w móżdżku i mózgu [28]. Jednak wystarczające ilości PrP res są wykrywane w układzie limforetkularnym pacjentów z vCJD [60]. Wykrywanie PrP res w układzie limforetkularnym jest pewnie wykorzystywane do diagnozowania vCJD nawet u osób zdrowych klinicznie (nosicieli) [71]. Do chwili obecnej wszyscy pacjenci z vCJD byli homozygotami 129 MM [72].

Wkrótce po doniesieniu o 10 przypadkach vCJD, badania epidemiologiczne, eksperymentalna transmisja choroby na makaki i myszy (dzikie i transgeniczne) oraz biochemiczne typowanie szczepów powiązały etiologię vCJD z zakażeniem prionami BSE [60]. Te same lub różne fenotypy mogą rozwinąć się podczas pierwotnej i wtórnej transmisji vCJD i BSE na myszy z ekspresją ludzkiego PrP, w zależności od źródła inokulum i sekwencji PrP biorcy, a heterozygoty 129 MV mogą być mniej odporne na transmisję vCJD w porównaniu na transmisję BSE [73, 74]. Heterozygotyczność E219K, która została uznana za czynnik ryzyka przeniesienia BSE na ludzi, może powodować oporność na transmisję vCJD u ludzi [70, 75]. Ponadto co najmniej 4 potwierdzone patologicznie przypadki, w tym 1 z subkliniczną lub potencjalnie przedkliniczną infekcją, były związane z wtórnym przeniesieniem vCJD poprzez transfuzję krwi [76]. Te doniesienia o wtórnej transmisji jatrogennej i możliwości wystąpienia vCJD z długimi okresami inkubacji u osób z genotypami 129 MV i 129 VV PrP wzbudziły poważne obawy dotyczące zdrowia publicznego [71, 72, 77, 78]. Niektóre przypadki kuru i iCJD wystąpiły po inkubacji choroby przez, odpowiednio, 50 i 30 lat [63, 64, 76, 79].

Zmiennie wrażliwa na proteazy prionopatia (VPSPr)

W 2008 r. nowatorską formę otępienia atypowego wykazano u 11 pacjentów, z których wszyscy byli 129 homozygotami VV, a większość z nich wykazała dodatni wywiad rodzinny dotyczący zaburzeń poznawczych. Brak mutacji w PRNP oprócz polimorfizmu M129V wykryto. Przebieg kliniczny choroby był o 2 lata dłuższy niż sCJD, ale profile neuropatologiczne były diagnostyczne dla TSE. Bardziej charakterystyczną cechą, na podstawie której choroba została początkowo nazwana „prionopatią wrażliwą na proteazy” (PSPr), była zmniejszona oporność izoform PrP Dis na proteolizę przez PK. Proteoliza izoform PrP Dis przez PK dała w wyniku więcej niż 3 fragmenty PrP Dis. Amplifikacja przez PMCA i przenoszenie na modele zwierzęce PrP Dis nadal wymagają zbadania [26, 42]. Badania te dostarczą również informacji o molekularnych mechanizmach patogenezy choroby.

Podobnie do sCJD, PSPr można zaobserwować u osobników niosących którykolwiek z 3 genotypów M129V (129 MM, 129 MV i 129 VV). Ponieważ wrażliwość izoform PrP Dis na leczenie PK była zmienna w zależności od genotypu kodonu 129, nazwę choroby zmieniono na „prionopatię o zmiennej wrażliwości na proteazy” (VPSPr). PrP Dis z 129 przypadków VV był bardziej wrażliwy na leczenie PK niż PrP Dis z 129 przypadków MM, przy czym PrP Dis z 129 przypadków MV wykazywał pośrednią wrażliwość PK [80]. Ponadto, w oparciu o genotyp kodonu 129, konformery PrP Dis z przypadków VPSPr nie tylko wykazywały zróżnicowaną immunoreaktywność wobec przeciwciał monoklonalnych wywołanych przeciwko różnym epitopom PrP, ale także różniły się intensywnością (stosunkami) poszczególnych fragmentów. To, czy genotypy kodonu 129 są związane z odrębnymi fenotypami klinicznymi, zmiany neuropatologiczne i histologiczne rozmieszczenie PrP Dis pozostają do wyjaśnienia. Do tej pory 30 przypadków z VPSPr, w tym 20 z 129 VV, 7 z 129 MV i 3 z 129 MM PRNP genotypy zostały opisane w różnych krajach [42, 80–82]. Według tych danych, PRNP genotyp 129 MM wydaje się chronić przed rozwojem VPSPr [42].


Zidentyfikowane choroby prionowe

Poniżej wymieniono choroby prionowe zidentyfikowane do tej pory. CDC nie oferuje obecnie informacji na temat wszystkich wymienionych poniżej chorób prionowych.

Klasyczna CJD jest ludzką chorobą prionową. Jest to zaburzenie neurodegeneracyjne o charakterystycznych cechach klinicznych i diagnostycznych.

vCJD ma inne cechy kliniczne i patologiczne niż klasyczna CJD. Każda choroba ma również określony profil genetyczny genu białka prionowego.

BSE, znana również jako choroba szalonych krów, jest postępującym zaburzeniem neurologicznym bydła, które wynika z zakażenia przez niezwykły czynnik zakaźny zwany prionem.

CWD to choroba prionowa, która atakuje jelenie, łosie i łosie na niektórych obszarach Ameryki Północnej, Korei Południowej i Norwegii. W Ameryce Północnej znaleziono go zarówno w populacjach jeleni żyjących na wolności, jak iw niewoli.


Czy prion jest terminem używanym do opisania normalnej formy białka, a także formy wywołującej chorobę? - Biologia

Pod wieloma względami choroby są niezwykłe. Na przykład istnieje długi okres, okres inkubacji, po zakażeniu zwierzęcia, zanim zostaną wykryte objawy choroby. Okres inkubacji jest kontrolowany przez gen zakażonego zwierzęcia, który wytwarza białko zwane PrP. Nie ma wyraźnej reakcji na infekcję u zwierzęcia - brak odpowiedzi immunologicznej. A co najważniejsze, przyczyna choroby, „czynnik zakaźny” ma niezwykłe właściwości. Te niezwykłe właściwości wywołały wiele spekulacji i debat na temat tego, czym jest „czynnik zakaźny” i jak działa. Pomimo swoich niezwykłych właściwości, czy podobnie jak inne cząstki zakaźne (np. wirusy) różni się nieco od innych czynników zakaźnych, czy też jest zupełnie inna od każdej innej cząstki zakaźnej, a może nawet ma właściwości biologiczne, które nigdy wcześniej nie były opisane? To pytanie było przedmiotem debaty od trzech dekad i nadal nie zostało rozwiązane.

Debata toczy się wokół dwóch kwestii: Po pierwsze, czy kwas nukleinowy (DNA lub RNA) jest częścią agenta, który określa, co robi agent. Jeśli taki istnieje, dlaczego nie możemy go znaleźć? Jeśli nie ma kwasu nukleinowego, w jaki sposób określa się właściwości środka? Po drugie, PrP (czasami nazywane białkiem prionowym) jest w jakiś sposób powiązane z czynnikiem - ale co to robi? Ta debata ma znaczenie, ponieważ nie znaleziono żadnej formy życia, w tym żadnego wirusa, który nie zawierałby kwasu nukleinowego jako cząsteczki, która koduje informacje chemiczne potrzebne do jego istnienia. Nie ma modelu, na którym moglibyśmy porównać T.S.E. środek, jeśli nie zawiera kwasu nukleinowego.

Czy istnieją „priony”? Słowo „prion” jest używane na różne sposoby. Jest używany do opisu grupy chorób TSE, ale jest również powiązany z omówioną poniżej hipotezą „wyłącznie białko”. Uważam, że pomocne jest nie używanie słowa prion do opisywania chorób, aby uniknąć pomyłki z hipotezą. Słowo to jest również używane do opisania czynnika zakaźnego i myślę, że obecnie powszechnie przyjmuje się, że przez „prion” naukowcy mają na myśli czynnik zawierający tylko białko PrP, bez kwasu nukleinowego lub innej cząsteczki kodującej informacje o czynniku. Dopóki nie dowiemy się lepiej, jaka jest struktura agenta i czy zawiera on kwas nukleinowy, czy nie, uważam, że pomocne jest użycie słowa „agent”. Do czasu znalezienia kwasu nukleinowego lub wykazania mechanizmu replikacji wyłącznie białkowej, prion jest najbardziej użyteczny do opisania hipotezy wyłącznie białkowej.

Wyzwanie kwasu nukleinowego: argumenty za i przeciw czynnikowi kwasu nukleinowego. Jak dotąd nikt nie znalazł kwasu nukleinowego, który mógłby być częścią środka. Przeprowadzono również kilka eksperymentów, aby pośrednio szukać dowodów na obecność kwasu nukleinowego. Materiał zakaźny został poddany działaniu chemikaliów, enzymów lub promieniowania, które powinny niszczyć kwasy nukleinowe. Gdyby był kwas nukleinowy, te zabiegi powinny również zniszczyć zakaźność. Większość z tych zabiegów nie wpływa na zakaźność lub robi to z dużym trudem. Ale co oznaczają te eksperymenty? Niektórzy twierdzą, że nie ma dowodów z tych eksperymentów, że istnieje kwas nukleinowy, o którym musimy zapomnieć jako wyjaśnienie właściwości środka i poszukać innego wyjaśnienia. Ale inni twierdzą, że jest za wcześnie, aby wyciągnąć taki wniosek. Nie możemy znaleźć kwasu nukleinowego – nie dlatego, że go tam nie ma – ale dlatego, że nie mamy odpowiednich technik, aby go znaleźć. Może jest go bardzo mało do odnalezienia. Może ma jakąś niezwykłą cechę, która ją przed nami ukrywa. Być może nie możemy zniszczyć kwasu nukleinowego w materiale zakaźnym, ponieważ jest on chroniony przed chemikaliami i enzymami.

Kolejny argument pochodzi z różnych rodzajów lub „szczepów” samych TSE. Od wielu lat scrapie od różnych ras owiec oraz choroby TSE od innych zwierząt, m.in. scrapie z kóz i BSE z bydła, zostały wykorzystane do zarażenia myszy laboratoryjnych. U tych myszy można porównać cechy biologiczne różnych źródeł choroby. W szczególności można zmierzyć okresy inkubacji i miejsca, w których choroba zaatakowała różne części mózgu. Długość okresu inkubacji oraz rozmieszczenie i ilość zmian w mózgu działają jak odcisk palca dla każdego szczepu. Za pomocą tych metod wykazano, że istnieje piętnaście różnych szczepów, a kilka innych szczepów zostało wskazanych w innych eksperymentach. W jakiś sposób czynniki TSE muszą kodować różnice między szczepami, a także określać, w jaki sposób każdy szczep oddziałuje ze zwierzęciem gospodarzem, w szczególności z PrP, aby określić, jak długo będzie trwał okres inkubacji i które części mózgu zostaną zakażone. Wiele informacji jest wymaganych do tych funkcji, o których wiemy, że mogą być przenoszone przez kwas nukleinowy.

Możliwe, że inna cząsteczka biologiczna mogłaby przenosić te informacje, ale jeśli tak, to również nie została jeszcze zidentyfikowana. Nie znamy żadnej innej cząsteczki ani żadnego innego systemu biologicznego, który mógłby to zrobić. Bez względu na to, z czego zbudowana jest cząsteczka przenosząca informacje i jest to prawdopodobnie kwas nukleinowy, będzie wymagała ochrony, którą może zapewnić białko gospodarza, PrP. To jest istota hipotezy „virino”.

Podsumowując – potrzeba wielu informacji, aby czynnik zakaźny mógł wywołać chorobę TSE. Kwas nukleinowy to jedyna znana nam cząsteczka biologiczna, która może zakodować wszystkie te informacje. Jednak jeszcze tego nie odkryliśmy, być może dlatego, że my naukowcy nie wymyśliliśmy jeszcze odpowiednich eksperymentów, aby to znaleźć. Kwas nukleinowy kodujący jego białko ochronne uczyniłby czynnik zakaźny podobny do innych wirusów. Cząsteczka informacyjna (prawdopodobnie kwas nukleinowy) chroniona przez białko gospodarza, PrP, jest zapowiedzią hipotezy virino.

Wyzwanie prionowe: argumenty za i przeciw czynnikowi wyłącznie białkowemu Być może nie ma kwasu nukleinowego do znalezienia i istnieje inny, unikalny sposób kodowania informacji przez TSE. Być może, jak niektórzy argumentowali, powinniśmy porzucić poszukiwania kwasu nukleinowego i zamiast tego poszukać nowego mechanizmu, za pomocą którego TSE mogą wywoływać chorobę.

Nieprawidłowa forma białka PrP (zwana PrPSc) występuje, gdy próbujemy oczyścić czynnik wywołujący chorobę z zakażonego mózgu. Została pierwotnie odkryta przez Davida Boltona i jego współpracowników. PrP jest również normalnym białkiem gospodarza, innymi słowy znajduje się w niezainfekowanych mózgach i innych tkankach. W mózgach zakażonych TSE PrP zmienia swoje właściwości biochemiczne, co pozwala nam odróżnić te dwie formy. Trudniej jest go zniszczyć za pomocą enzymów trawiących białka (proteazy) i będzie sedymentować w ultrawirówce podczas bardzo szybkiego wirowania, chociaż normalne białko nadal unosi się w roztworze. To białko prawdopodobnie ma coś wspólnego z czynnikiem zakaźnym, ale co i jak jest ponownie kwestionowane.

Wydaje się, że PrP jest zaangażowane w chorobę na trzy sposoby. 1. Używając specjalnych technik, nienormalną formę można zobaczyć w zakażonym mózgu jako złogi białka. Innymi słowy, w wyniku choroby staje się „patologicznym produktem infekcji”. 2. Białko kontroluje długość okresu inkubacji różnych szczepów czynnika TSE. Zmiana struktury PrP zmienia okres inkubacji, a nawet to, czy zwierzę zostanie zakażone. 3. PrP jest prawdopodobnie częścią czynnika zakaźnego. Jeśli istnieje kwas nukleinowy, rolą PrP będzie ochrona kwasu nukleinowego przed zniszczeniem. Jeśli nie ma kwasu nukleinowego, jak w hipotezie tylko białkowej lub prionowej, rolą PrP byłoby zakodowanie informacji potrzebnych dla wszystkich różnych szczepów TSE.

W jaki sposób PrP może przenosić informacje? Pomysłów jest kilka. Początkowo sądzono, że może replikować się samoczynnie, podobnie jak kwasy nukleinowe, determinując kolejność własnych bloków budulcowych, tj. sekwencję aminokwasową. Jednak wkrótce okazało się, że zwierzę-gospodarz wytwarza PrP, które u zakażonych zwierząt w jakiś sposób zmieniło się w nienormalną formę. W niektórych przypadkach występują mutacje w PrP (różnice w jego sekwencji aminokwasowej), które są związane z chorobą. Jednak są one bardzo rzadkie iw większości przypadków TSE nie występuje mutacja PrP.Nastąpiła zmiana w konformacji (lub kształcie) PrP w nienormalnej formie i wydaje się, że istnieją pewne różnice w konformacjach stwierdzonych między niektórymi szczepami TSE. Być może nieprawidłowe PrP może działać jako „szablon” i indukować bardziej normalne PrP do przyjęcia zmienionych konformacji. Dokonano tego w probówce. Jednak głównym pytaniem jest, czy można zwiększyć zakaźność w probówce, aby pokazać, że zmiana PrP powoduje, że jest ono zakaźne. Niektóre grupy naukowe próbują w tej chwili zaprojektować ten eksperyment, ale przed przeprowadzeniem eksperymentu należy rozwiązać kilka problemów technicznych.

Jeśli nieprawidłowe PrP jest jedyną przyczyną TSE, musimy wiedzieć, jak to działa. Istnieje wiele pomysłów na mechanizm, ale wszystkie wymagają starannego przetestowania, aby zobaczyć, jak mogą być możliwe. O ile i dopóki nie będziemy mieli mechanizmu, w którym PrP działa jako czynnik zakaźny i koduje wszystkie informacje potrzebne do kodowania różnych szczepów TSE, muszą istnieć pewne wątpliwości co do „hipotezy wyłącznie białkowej”, tj. że czynnik TSE nie ma kwas nukleinowy.

Wniosek Ogólnie myślę, że istniejące dane dotyczące T.S.E. choroby i ich czynniki sprawcze najlepiej wyjaśnić, proponując, że kwas nukleinowy lub jakaś inna cząsteczka informacyjna zawiera wszystkie informacje wymagane przez ich czynniki. Hipoteza prionowa nie odnosi się właściwie do pytania, w jaki sposób można zakodować wszystkie te informacje. Chociaż nie znaleziono kwasu nukleinowego ani nie ma bezpośredniego dowodu na jego istnienie, sytuację tę można wyjaśnić konwencjonalną biologią. Kwas nukleinowy może być częścią wirusa lub cząsteczka informacyjna, przypuszczalnie kwas nukleinowy, może być chroniona przez PrP, virino. Wiele informacji jest wymaganych przez różne T.S.E. szczepy. Kwas nukleinowy to jedyny typ cząsteczki, o którym wiemy, że może przenosić takie informacje.

Wstęp Czym są priony? Nazwa prion została wymyślona w 1981 roku przez dr Stanleya Prusinera w celu zidentyfikowania czynników powodujących nowy rodzaj śmiertelnych chorób mózgu. Gąbczasta encefalopatia bydła (BSE lub choroba szalonych krów), scrapie owiec i choroba Creutzfeldta-Jakoba (CJD) u ludzi są przykładami chorób prionowych. W tym eseju będę używał terminu prion zamiast czynnika, aby określić zakaźną cząsteczkę, która powoduje te choroby. Hipoteza „tylko białko” jest kontrowersyjną hipotezą opisującą, czym są priony i jak się rozmnażają. Poniższa dyskusja jest koniecznie ograniczona tylko do najważniejszych dowodów na poparcie hipotezy dotyczącej wyłącznie białka ze względu na ograniczenia przestrzenne.

Jaka jest hipoteza wyłącznie białkowa? Istnieją trzy główne cechy hipotezy wyłącznie białkowej. Po pierwsze, aktywnym składnikiem prionów jest nieprawidłowe białko zwane białkiem prionowym (w skrócie PrP). Prawidłowe komórki zwierzęce tworzą formę PrP zwaną komórkową PrP (w skrócie PrPC). Zwierzęta zakażone prionami wytwarzają nieprawidłowe PrP. W trzęsawce nienormalne PrP nazywa się PrPSc.

Samo nieprawidłowe białko kieruje konwersją normalnego białka gospodarza do nieprawidłowej postaci. Innymi słowy, PrPSc przekształca PrPC w PrPSc.

Priony nie zawierają genomu kwasu nukleinowego J.S. Griffith po raz pierwszy zaproponował teorię samych białek w 1967 roku, aby wyjaśnić, w jaki sposób priony mogą się replikować, gdyby były zbudowane z białek, ale nie zawierały kwasów nukleinowych. Zrobił to piętnaście lat przed odkryciem PrPSc i PrPC. Wielu nazwało tę teorię heretycką, ponieważ opisuje replikację czynnika chorobotwórczego bez genomu kwasu nukleinowego. (Geny składają się z kwasów nukleinowych. Kwasy nukleinowe przechowują i przekazują informację genetyczną we wszystkich znanych organizmach). fałdowanie innej cząsteczki białka, a tym samym zmiana jej właściwości biologicznych. Cytując J.S. W artykule Griffitha z 1967 r. „występowanie czynnika białkowego niekoniecznie byłoby krępujące, chociaż byłoby najbardziej interesujące”.

Obalanie (nie udowadnianie) hipotez Ludzie często zakładają, że naukowcy próbują udowodnić hipotezy lub teorie. To założenie jest błędne, ponieważ hipotez nigdy nie można udowodnić, można je tylko obalić. Hipoteza, która nie przejdzie jednego lub więcej testów, jest uznawana za obaloną i odrzucana. Jeśli nie zostanie ona obalona po przetestowaniu na wiele różnych sposobów, nabierzemy pewności, że jest poprawna. Hipoteza jest ważna, o ile wyjaśnia zachowanie opisywanego systemu, ale zawsze jest możliwe, że będzie musiała zostać zrewidowana lub odrzucona w oparciu o nowe wyniki.

Tło Białka to łańcuchy substancji chemicznych zwanych aminokwasami, połączone ze sobą jak koraliki na sznurku. Istnieje 20 różnych aminokwasów (wyobraź sobie 20 różnokolorowych kulek), a każdy aminokwas ma inne zachowanie chemiczne. Białko prionowe ma około 250 aminokwasów. Ciąg aminokwasów nie pozostaje jednak liniowy po wykonaniu, a właściwości różnych aminokwasów powodują, że białko fałduje się w określony kształt lub konformację. Konformacja białka determinuje jego funkcję. Różne sekwencje aminokwasowe wytwarzają białka o różnych konformacjach i funkcjach. Geny określają sekwencję aminokwasów w białku. Zmiany w genie (mutacje) mogą zmienić sekwencję aminokwasową białka oraz zmienić jego konformację i funkcję.

Dowód potwierdzający Białko prionowe (PrPSc) spełnia wszystkie niezbędne kryteria, aby być aktywnym składnikiem cząstki zakaźnej. Po pierwsze, zakaźne priony wyizolowane z tkanki mózgowej zawierają PrPSc. Proces zwany oczyszczaniem usuwa cząsteczki, które nie są częścią prionu. Czystość preparatu prionowego ocenia się na podstawie stopnia zakaźności na każdy gram białka lub kwasu nukleinowego. PrPSc to jedyne białko znajdujące się w najlepiej oczyszczonych preparatach. Naukowcy szukali w tych preparatach określonych kwasów nukleinowych (np. genów wirusów), ale nie znaleźli żadnego pomimo poszukiwań od ponad 30 lat. Tak więc jedyną cząsteczką zidentyfikowaną w zakaźnej cząstce jest PrPSc. PrPSc bierze udział we wszystkich znanych chorobach prionowych. W niektórych przypadkach cząsteczki PrPSc mają normalną sekwencję, ale nieprawidłową konformację. W innych przypadkach zmiana w sekwencji genu PrP (mutacja) powoduje nieprawidłowe fałdowanie PrP.

Wydaje się, że wszystkie ssaki mają geny białek prionowych, a sekwencje genów są podobne, ale nie identyczne, u spokrewnionych gatunków. Różnice w sekwencji aminokwasowej PrP odgrywają ważną rolę w określaniu, czy priony z jednego gatunku mogą infekować gospodarzy innego gatunku. To zachowanie jest trudne do wytłumaczenia, jeśli priony nie są zbudowane z białka prionowego.

Cząsteczki PrPSc mogą wiązać się z cząsteczkami PrPC w probówce i przekształcać je w nieprawidłową konformację (PrPSc). Aby konwersja zadziałała, sekwencje cząsteczek PrPSc i PrPC muszą być podobne, a zatem zachowanie cząsteczek PrP w probówce jest zbieżne z zachowaniem prionów w naturze.

Czasami priony z różnych przypadków choroby prionowej różnią się sposobem, w jaki wpływają na mózg, co prowadzi do powstania różnych szczepów prionowych. Zmienność zachowania szczepu koreluje z różnicami w konformacji ich cząsteczek PrP. Priony wyizolowane z niektórych nowych przypadków CJD w Wielkiej Brytanii, które uważa się za spowodowane prionami BSE, wykazują unikalne cechy szczepu. Priony te mają konformację PrP, która jest podobna do konformacji cząsteczki PrP z prionów BSE, ale różni się od tej w konwencjonalnych prionach CJD lub prionach scrapie.

Dodanie, zmiana lub dezaktywacja genów PrP u normalnych myszy tworzy genetycznie zmodyfikowane myszy zwane myszami transgenicznymi. Priony chomika nie mogą zarażać normalnych myszy, ale mogą zarażać myszy transgeniczne, które mają kopie genu PrP chomika. Zakażenie myszy transgenicznych prionami chomiczymi wytwarza nowe priony, które zawierają chomikowe PrPSc i mogą zarażać chomiki. Odwrotnie, myszy transgeniczne produkują tylko priony mysie i PrPSc mysie po zakażeniu prionami mysimi. Wyniki te pokazują, że priony wolą przekształcać cząsteczki PrP o tej samej sekwencji. Jest to zgodne z hipotezą dotyczącą samych białek, ale trudno je wyjaśnić, jeśli priony nie składają się z PrP.

Innym myszom podawano dodatkowe kopie hybrydowego (lub chimerycznego) genu PrP, który zawierał fragmenty sekwencji aminokwasowej chomika i fragmenty mysiej sekwencji aminokwasowej. Myszy transgeniczne z tymi genami wytwarzały chimeryczne priony (i chimeryczne PrPSc) po zakażeniu prionami myszy lub chomika. Chimeryczne priony (priony z chimerycznym PrPSc) mogły infekować zarówno normalne myszy, jak i chomiki, ale preferencyjnie infekowały transgenicznych gospodarzy posiadających chimeryczny gen PrP. Tak więc zmiana sekwencji PrP dała nowy prion, który wcześniej nie istniał w naturze. Wyniki te są bardzo trudne do wyjaśnienia przez teorie inne niż hipoteza dotycząca wyłącznie białka.

Inny typ myszy transgenicznej, zwany myszą „knockout” PrP, ma przerwany lub nieaktywny gen PrP. Myszy z nokautem PrP nie wytwarzają PrP. Te myszy nie chorują i nie wytwarzają prionów po wystawieniu na działanie prionów z jakiegokolwiek znanego źródła. Kiedy komórki mózgowe są przeszczepiane z normalnej myszy do mózgu myszy z nokautem PrP, normalne komórki mózgowe mogą zostać zainfekowane, wytworzyć priony i zachorować, ale sąsiednie komórki gospodarza z nokautem PrP nie mogą. Zatem białko PrP jest wymagane do replikacji prionów i wywoływania choroby.

Wniosek Hipoteza dotycząca samych białek pozostaje kontrowersyjna, ponieważ otwiera nowe pojęciowe podstawy. Ci, którzy pracowali w tej dziedzinie w ramach innych paradygmatów (takich jak hipotezy dotyczące wirusa lub virino), niechętnie akceptują ten nowy paradygmat. Bardziej otwarci na tę hipotezę są jednak naukowcy z innych dziedzin, dzięki czemu zyskała ona szerokie poparcie. Ta hipoteza najlepiej wyjaśnia wszystkie obserwacje dotyczące tych czynników i chorób, które powodują. Jeśli w pewnym momencie tego nie zrobi, hipoteza będzie musiała zostać zrewidowana lub odrzucona na rzecz lepszej hipotezy. Taka jest natura nauki.


Priony

Kiedyś naukowcy uważali, że każda zakaźna cząsteczka musi zawierać DNA lub RNA. Następnie, w 1982 roku, Stanley Prusiner, lekarz badający trzęsawkę (śmiertelną, zwyrodnieniową chorobę owiec) odkrył, że choroba jest spowodowana przez białkowe cząstki zakaźne, lub priony. Ponieważ białka są bezkomórkowe i nie zawierają DNA ani RNA, odkrycia Prusinera początkowo spotkały się z oporem i sceptycyzmem, jednak jego badania zostały ostatecznie zatwierdzone i otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 1997 roku.

Prion to nieprawidłowo sfałdowana, nieuczciwa forma normalnego białka (PrPc) znajdująca się w komórce. To dzikie białko prionowe (PrPsc), które może być spowodowane mutacją genetyczną lub występować spontanicznie, może być zakaźne, stymulując inne endogenne normalne białka do nieprawidłowego fałdowania, tworząc łysinki (patrz Ryc. 2). Obecnie wiadomo, że priony powodują różne formy pasażowalna encefalopatia gąbczasta (TSE) u ludzi i zwierząt.

Rysunek 2. Endogenne normalne białko prionowe (PrPc) jest przekształcane w formę wywołującą chorobę (PrPsc), gdy napotka tę odmianę białka. PrPsc może powstać spontanicznie w tkance mózgowej, zwłaszcza jeśli obecna jest zmutowana forma białka, lub może pochodzić z nieprawidłowo sfałdowanych prionów spożywanych w pożywieniu, które ostatecznie trafiają do tkanki mózgowej. (kredyt b: modyfikacja pracy przez USDA)

TSE to rzadkie schorzenie zwyrodnieniowe, które atakuje mózg i układ nerwowy. Nagromadzenie nieuczciwych białek powoduje, że tkanka mózgowa staje się gąbczasta, zabijając komórki mózgowe i tworząc dziury w tkance, co prowadzi do uszkodzenia mózgu, utraty koordynacji ruchowej i demencji (patrz Ryc. 3). Zakażone osoby są upośledzone umysłowo i nie mogą się poruszać ani mówić. Nie ma lekarstwa, a choroba postępuje szybko, prowadząc ostatecznie do śmierci w ciągu kilku miesięcy lub lat.

Rycina 3. Choroba Creutzfeldta-Jakoba (CJD) jest śmiertelną chorobą, która powoduje zwyrodnienie tkanki nerwowej. (a) Te skany mózgu porównują normalny mózg do mózgu z CJD. (b) W porównaniu do normalnego mózgu, tkanka mózgowa pacjenta z CJD jest pełna zmian gąbczastych, które wynikają z nieprawidłowych formacji białka prionowego. (punkt a (po prawej): modyfikacja pracy dr. Laughlina Dawesa punkt b (u góry): modyfikacja pracy autorstwa Suzanne Wakim punkt b (u dołu): modyfikacja pracy Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom)

TSE u ludzi obejmują kuru, śmiertelna bezsenność rodzinna, Choroba Gerstmanna-Strausslera-Scheinkera, oraz Choroba Creutzfeldta-Jakoba (patrz rysunek 3). TSE u zwierząt obejmują choroba wściekłych krów, scrapie (u owiec i kóz) oraz przewlekła choroba wyniszczająca (w łosie i jeleniu). TSE mogą być przenoszone między zwierzętami oraz ze zwierząt na ludzi poprzez spożywanie skażonego mięsa lub paszy dla zwierząt. Transmisja między ludźmi może nastąpić poprzez dziedziczność (jak to często bywa w przypadku GSS i CJD) lub przez kontakt z skażoną tkanką, co może mieć miejsce podczas transfuzji krwi lub przeszczepu narządu. Nie ma dowodów na transmisję poprzez przypadkowy kontakt z osobą zarażoną. W tabeli 1 wymieniono TSE, które wpływają na ludzi i sposoby ich przenoszenia.

Tabela 1. Pasażowalne encefalopatie gąbczaste (TSE) u ludzi
Choroba Mechanizm(y) transmisji [1]
Sporadyczne CJD (sCJD) Nieznana prawdopodobnie przez zmianę normalnego wcześniejszego białka (PrP) na postać nieumiejętną z powodu mutacji somatycznej
Wariant CJD (vCJD) Spożywanie skażonych produktów bydlęcych i wtórne przenoszenie krwi
Rodzinna CJD (fCJD) Mutacja w genie PrP linii zarodkowej
Jatrogenna CJD (iCJD) Zanieczyszczone narzędzia neurochirurgiczne, przeszczep rogówki, hormon gonadotropowy i wtórnie transfuzja krwi
Kuru Spożywanie zakażonego mięsa poprzez rytualny kanibalizm
Choroba Gerstmanna-Strausslera-Scheinkera (GSS) Mutacja w genie PrP linii zarodkowej
Śmiertelna bezsenność rodzinna (FFI) Mutacja w genie PrP linii zarodkowej

Priony są niezwykle trudne do zniszczenia, ponieważ są odporne na ciepło, chemikalia i promieniowanie. Nawet standardowe procedury sterylizacji nie zapewniają zniszczenia tych cząstek. Obecnie nie ma leczenia ani lekarstwa na chorobę TSE, a skażone mięso lub zakażone zwierzęta muszą być traktowane zgodnie z wytycznymi federalnymi, aby zapobiec przenoszeniu.

Pomyśl o tym

Koncentracja kliniczna: Joaquim, rozdzielczość

Ten przykład kończy historię Joaquima, która rozpoczęła się wcześniej na temat Wirusów i izolacji, kultury i identyfikacji wirusów.

Kilka dni później lekarz Joaquima otrzymuje wyniki testu immunofluorescencyjnego na próbce jego skóry. Test jest ujemny na antygen wścieklizny. Drugi test antygenu wirusowego na jego próbce śliny również daje wynik negatywny. Pomimo tych wyników lekarz postanawia kontynuować dotychczasową terapię Joaquima. Biorąc pod uwagę pozytywny wynik testu RT-PCR, najlepiej nie wykluczać możliwej infekcji wścieklizną.

W pobliżu miejsca ugryzienia Joaquim otrzymuje zastrzyk immunoglobuliny przeciw wściekliźnie, która przyłącza się i dezaktywuje wirusa wścieklizny, który może być obecny w jego tkankach. W ciągu następnych 14 dni otrzymuje serię czterech szczepień przeciwko wściekliźnie w ramię. Te szczepionki aktywują odpowiedź immunologiczną Joaquima i pomagają jego organizmowi rozpoznać i zwalczać wirusa. Na szczęście po leczeniu objawy Joaquima poprawiają się i wraca do zdrowia.

Nie wszystkie przypadki wścieklizny mają tak pomyślny wynik. W rzeczywistości wścieklizna jest zwykle śmiertelna, gdy pacjent zaczyna wykazywać objawy, a leczenie po ukąszeniu ma głównie charakter paliatywny (tj. sedacja i leczenie bólu).

Kluczowe pojęcia i podsumowanie

  • Inne czynniki bezkomórkowe, takie jak wiroidy, wirusoidy, oraz priony powodują również choroby. Wiroidy składają się z małych, nagich ssRNA, które powodują choroby roślin. Wirusoidy to ssRNA, które wymagają innych wirusów pomocniczych do ustalenia infekcji. Priony to białkowe cząsteczki zakaźne, które powodują pasażowalne encefalopatie gąbczaste.
  • Priony są niezwykle odporne na chemikalia, ciepło i promieniowanie.
  • Nie ma metod leczenia infekcji prionami.

Wielokrotny wybór

Który z tych czynników zakaźnych nie zawiera kwasu nukleinowego?

Które z poniższych stwierdzeń dotyczy prionów?

  1. Można je dezaktywować przez gotowanie w 100 °C.
  2. Zawierają kapsyd.
  3. Są nieuczciwą formą białka, PrP.
  4. Można je niezawodnie dezaktywować w autoklawie.

Wypełnij puste miejsce

Zarówno wiroidy, jak i wirusoidy mają (n) _________ genom, ale wirusoidy wymagają (n) _________ do reprodukcji.


Obejrzyj wideo: Prions (Czerwiec 2022).


Uwagi:

  1. Read

    Gdzie jest twoja logika?

  2. Mufidy

    Teraz wszystko stało się dla mnie jasne, dziękuję za niezbędne informacje.

  3. Bralmaran

    Nie pomyliłeś się, wszystko jest prawdą

  4. Moreland

    Bravo, to genialne zdanie jest konieczne przy okazji

  5. Diktilar

    Jakie bezczelność!

  6. Lovell

    Tak, odpowiedź prawie taka sama, jak u mnie.

  7. Joben

    W pełni podzielam twoją opinię. Pomysł jest dobry, popieram go.



Napisać wiadomość