Informacja

Różnicowanie komórek B

Różnicowanie komórek B


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Podczas różnicowania limfocytów B w szpiku kostnym, rekombinacja występuje w genach łańcucha lekkiego i łańcucha ciężkiego w celu wytworzenia jednego typu funkcjonalnego genu, który determinuje typ łańcucha lekkiego i łańcucha ciężkiego wytwarzanego przez tę komórkę B. Dlatego pojedyncza komórka B i jej generacja wykazują jeden typ receptora antygenowego na swojej powierzchni komórki.

Moje pytanie brzmi: rekombinacja nastąpi w obu kopiach genu łańcucha lekkiego obecnego na chromosomach homologicznych (to samo dotyczy genu łańcucha ciężkiego).

Więc, kombinacja wytworzona na chromosomach homologicznych powinna być inna. Czy naprawdę tak jest? A jeśli nie, to dlaczego są identyczne?


W komórkach T i B istnieje mechanizm zwany wykluczeniem alleli. Oznacza to, że w większości przypadków do budowy łańcucha lekkiego wykorzystywany jest tylko jeden allel, a drugi jest wykluczony. Niepełne wykluczenie alleli może przyczynić się do chorób autoimmunologicznych, ponieważ komórki wykorzystujące dwa różne łańcuchy lekkie mogą potencjalnie rozpoznawać zarówno patogeny, jak i zdrowe komórki ludzkie1,2,3,4,5,6,7,8.


Wprowadzenie do: aktywność genów we wczesnej embriogenezie

Różnicowanie komórkowe jest obecnie interpretowane w kategoriach teorii zmiennej aktywności genów, jednej z najpotężniejszych teorii unifikacji, jakie rozwinęły się w naukach biologicznych w tym stuleciu. Teoria ta sugeruje, że specjalizacja komórkowa wynika z funkcji odpowiednio dobranej grupy genów w każdym wyspecjalizowanym typie komórek, a wstępny rozdział tej książki poświęcony jest rozważeniu wczesnej embriogenezy w odniesieniu do tej koncepcji i jej następstw. Z kilku powodów dyskusja arbitralnie ogranicza się do: wczesny embriogeneza, przez którą określa się rozwój w okresie bezpośrednio po żołądku. Powody te obejmują stosunkowo dużą ilość informacji, jakie posiadamy na temat aktywności genów i losów produktów genów we wczesnej embriogenezie oraz fakt, że późniejsza morfogeneza zależy w większym stopniu od skomplikowanych interakcji międzytkankowych niż wczesna embriogeneza. Ponadto początek różnicowania komórek na wczesnym etapie rozwoju zapewnia unikalny zestaw możliwości badania regulacji genomicznej w komórkach zwierzęcych. Początkowe ustalenie funkcjonalnej różnorodności komórek i pojawienie się przestrzennie określonych grup zróżnicowanych typów komórek, w których wcześniej ich nie było, musi zależeć zasadniczo od de novo ustanowienie mozaiki wzorców aktywności genów w jądrach komórek różnicujących, a ten punkt widzenia prowadzi bezpośrednio do problemu procesu regulacji genów, za pomocą którego te wzorce są ustalane.


Różnicowanie komórkowe

Aby rozwinąć organizmy wielokomórkowe, komórki muszą się różnicować, aby specjalizować się w różnych funkcjach. Na organizm ssaka składają się trzy podstawowe kategorie komórek: komórki rozrodcze, komórki somatyczne i komórki macierzyste. Każda z około 100 bilionów komórek dorosłego człowieka ma swoją własną kopię lub kopie genomu, z wyjątkiem niektórych typów komórek, takich jak krwinki czerwone, które nie mają jąder w ich w pełni zróżnicowanym stanie. Większość komórek jest diploidalna, mają dwie kopie każdego chromosomu. Proces różnicowania komórek jest regulowany przez czynniki transkrypcyjne i czynniki wzrostu i skutkuje ekspresją lub hamowaniem różnych genów pomiędzy typami komórek, co skutkuje różnymi proteomami pomiędzy typami komórek. Różnice w proteomach między typami komórek są tym, co napędza różnicowanie, a tym samym specjalizację komórek. Zdolność czynników transkrypcyjnych do kontrolowania, czy gen zostanie przepisany, czy nie, co przyczynia się do specjalizacji, a czynniki wzrostu wspomagające proces podziału są kluczowymi elementami różnicowania komórek.

Rysunek (PageIndex<1>): Różnicowanie komórek: Mechanika różnicowania komórek może być kontrolowana przez czynniki wzrostu, które mogą indukować podział komórek. W przypadku asymetrycznego podziału komórka zostanie indukowana do różnicowania się w komórkę wyspecjalizowaną, a czynniki wzrostu będą działać w tandemie.

Komórki somatyczne to komórki diploidalne, które stanowią większość ludzkiego ciała, takie jak skóra i mięśnie. Komórki rozrodcze to dowolna linia komórek, z której powstają gamety&mdashegs i plemniki&mdashand, dzięki czemu są nieprzerwane przez pokolenia. Z drugiej strony komórki macierzyste mają zdolność dzielenia się przez nieograniczony czas i tworzenia wyspecjalizowanych komórek. Najlepiej można je opisać w kontekście normalnego rozwoju człowieka.


Zakres

Sekcja koncentruje się na wszystkich aspektach rozwoju, zachowania i funkcji komórek B, w stanach normalnych i chorobowych, z udziałem zarówno modeli zwierzęcych, jak i materiału ludzkiego. Obejmuje to między innymi prace, które dotyczą z punktu widzenia komórek B: różnicowania komórek macierzystych i progenitorowych, generowania różnorodności i tolerancji, budowy i regulacji obrony immunologicznej, sygnalizacji receptorów i przesłuchów, interakcji z układem odpornościowym innym niż B komórki, reakcje na patogeny drobnoustrojowe i wirusowe, wytwarzanie i funkcja autoprzeciwciał, transformacja nowotworowa i nowotwory złośliwe, wczesne i późne zmiany związane z wiekiem oraz immunomodulacja i immunoterapia.


Wariant IgG1 będący chorobą autoimmunologiczną moduluje aktywację i różnicowanie limfocytów B

Utrzymanie autoreaktywnych limfocytów B w stanie spoczynku ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania autoimmunizacji. Identyfikujemy tutaj wariant ludzkiej immunoglobuliny G1 (IgG1) z podstawieniem Gly 396 →Arg (hIgG1-G396R), który dodatnio koreluje z toczniem rumieniowatym układowym. W modelach indukowanego tocznia myszy knockin homolog Gly 390 →Arg (G390R) wytwarzają nadmierną liczbę komórek plazmatycznych, co prowadzi do wybuchu autoprzeciwciał o szerokim spektrum. To zwiększone wytwarzanie przeciwciał obserwuje się również u myszy G390R immunizowanych haptenem, jak również u homozygotycznych nosicieli ludzkich G396R zaszczepionych przeciwko grypie. Ten wariant nasila fosforylację motywu tyrozyny ogona immunoglobuliny IgG1 (ITT). To z kolei zmienia dostępność fosfo-ITT, aby wyzwolić dłuższe czasy przebywania białka adaptacyjnego Grb2 w synapsach immunologicznych, prowadząc do sygnalizacji kinazy tyrozynowej hiper-Grb2-Brutona (Btk) po związaniu antygenu. Zatem wariant hIgG1-G396R jest ważny zarówno dla patogenezy tocznia, jak i odpowiedzi przeciwciał po szczepieniu.


Jak rozwijają się komórki B?

Limfocyty B przechodzą przez szereg etapów rozwojowych zarówno przed, jak i po ekspozycji na antygeny. W miarę dojrzewania i różnicowania dają początek wielu funkcjonalnie odrębnym podzbiorom. Zróżnicowana ekspresja powierzchni komórki i markerów wewnątrzkomórkowych, jak również ich odrębne profile wydzielania immunoglobulin i cytokin dostarczają cennych wskazówek na temat zróżnicowanej natury i funkcji różnych podzbiorów komórek B. Na przykład ekspresja syndekanu-1 (CD138) odróżnia krążące plazmablasty i komórki plazmatyczne, „profesjonalne” komórki B wydzielające przeciwciała, od innych rozwojowych i funkcjonalnych podzbiorów. Niepowodzenie pomyślnego zakończenia procesów rozwojowych spowoduje apoptozę dojrzewających limfocytów B. Aby wesprzeć stosowanie wielokolorowej cytometrii przepływowej do badania komórek B, firma BD oferuje szeroką gamę odczynników do fenotypowania komórek B. Są dostępne w wielu formatach, aby zapewnić maksymalną elastyczność w projektowaniu paneli. W miarę pojawiania się nowych markerów nadal dodajemy nowe właściwości. Schemat podsumowuje główne etapy rozwoju i różnicowania, a także niektóre kluczowe markery związane z każdym podzbiorem komórek B u myszy i człowieka.

Konwencjonalne dojrzewanie komórek B

Limfocyty B pochodzą z hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) zlokalizowanych w szpiku kostnym, gdzie przechodzą przez pierwsze etapy rozwoju. Wciąż niedojrzałe komórki B migrują następnie do wtórnych tkanek limfoidalnych, gdzie większość z nich kontynuuje swój rozwój w dojrzałe limfocyty B pęcherzykowe. Kiedy kompleks receptora komórki B (BCR) dojrzałej komórki B, składający się z związanych z błoną (m) form IgM i IgD, wiąże swój pokrewny obcy antygen, komórka zostaje aktywowana i różnicuje się w komórkę plazmatyczną wydzielającą przeciwciała. 2

Podzbiory komórek B z różnymi funkcjami

Limfocyty B również podążają ścieżkami różnicowania alternatywnymi w stosunku do konwencjonalnych limfocytów B, co skutkuje powstaniem podzbiorów, które mają różne funkcje i wzorce ekspresji markerów. Na przykład komórki B strefy marginalnej (MZ) funkcjonują jako komórki wrodzone. W przeciwieństwie do konwencjonalnych komórek B, mogą być aktywowane przez ligację receptora Toll-podobnego (TLR) z pominięciem BCR. Mają również tendencję do wyrażania CD1d i CD21, ale nie CD23. Zidentyfikowano podzbiory limfocytów B o funkcji regulatorowej, które wyróżniają się zdolnością do wydzielania IL-10 lub TGF-β-1. 3

Analiza dojrzewania komórek B

Dzięki wszechstronnemu wyborowi przeciwciał przeciwko mysim i ludzkim markerom, BD może wspierać szeroką gamę paneli fenotypowania do badania komórek B na wszystkich etapach rozwojowych. Aby zilustrować zastosowanie ekspresji markerów różnicowych do analizy komórek B, do analizy podzbiorów komórek B w szpiku kostnym myszy wykorzystano siedem markerów powierzchniowych komórek, umożliwiając rozróżnienie siedmiu różnych faz rozwojowych w tej tkance. Komórki Pre-pro-B, Pro-B i Pre-B można było odróżnić w słabo dodatniej populacji CD45R/B220 na podstawie ich zróżnicowanej ekspresji BP1 i CD24. Niedojrzałe, przejściowe oraz wcześnie i późno dojrzałe komórki B można segregować w oparciu o zróżnicowaną ekspresję IgM i IgD. Ekspresję receptora IL-7, CD127, analizowano w tych różnych podzbiorach i wykazano, że zmniejsza się wraz z dojrzewaniem komórek B.


Przykłady różnicowania komórek

W zwierzętach

Po procesie nawożenie u zwierząt jednokomórkowy organizm zwany zygota jest uformowany. Zygota jest totipotentna i ostatecznie stanie się całym organizmem. Nawet największe zwierzę na Ziemi, płetwal błękitny, zaczyna się jako pojedyncza komórka. Z zygoty wywodzą się złożone tkanki i układy narządów, które całkowicie różnią się formą i funkcją. Proces różnicowania komórek rozpoczyna się już w organizmie. Do czasu gastrula uformował się, komórki już rozpoczęły ekspresję różnych części DNA.

W miarę tworzenia się systemów wiele komórek macierzystych traci swoją totipotencję, same przechodzą różnicowanie komórek. Pozwala to na szybszą produkcję wyspecjalizowanych komórek, których rosnący organizm potrzebuje, aby utrzymać swój wzrost i z sukcesem wkroczyć w świat. Poprzez różnicowanie komórek z tej samej pojedynczej komórki powstają tkanki tak różne jak tkanka mózgowa i mięśnie.

W roślinach

Choć cykl życiowy rośliny czasami wydaje się obcy i złożony, proces różnicowania komórek jest bardzo podobny. Chociaż w grę wchodzą różne hormony, wszystkie rośliny rozwijają się również z jednej komórki. Nasiona to po prostu osłona ochronna dla zygoty, która zapewnia również pożywienie. Jest bardzo podobny do jajka w świecie zwierząt. Zygota wewnątrz ulega podziałowi komórkowemu i staje się małym embrionem. Rozwój zostaje zatrzymany, gdy ziarno jest rozprowadzane w świecie.

Po zimie lub w dowolnym momencie, gdy środowisko jest najlepsze, nasiona wchłoną wilgoć i wznowią proces rozwoju. Zarodek zacznie tworzyć dwa merystemy. Merystem to wyjątkowa część komórek macierzystych, które w miarę wzrostu na zewnątrz ulegają różnicowaniu. Jeden wyrośnie na powierzchnię, a drugi stanie się korzeniami.

W korzeniach wokół merystemu tworzy się warstwa komórek, tworzących nasadka korzeniowa. Ta warstwa komórek złuszcza się, gdy korzenie poruszają się w glebie i są konsekwentnie zastępowane przez merystem. Wewnątrz merystemu różnicowanie komórek przebiega w innym kierunku. Hormony i środowisko tutaj kierują komórki, aby stały się tkanką naczyniową i komórkami podtrzymującymi. W końcu przeniosą one wodę i składniki odżywcze na szczyt rośliny.

Na powierzchni merystem działa w podobny sposób. Dzieląc się w górę, tworzy zarówno komórki wewnętrzne, jak i zewnętrzne. Komórki wewnętrzne ulegają różnicowaniu podobnemu do korzeni, tworząc więcej tkanki naczyniowej. Na zewnątrz komórki ulegają różnicowaniu w łodygi i liście. Są one równoważne różnym organom zwierząt i różnią się od komórek wyjściowych tak samo jak komórki zwierzęce. Jeśli nie jesteś przekonany, podnieś żołądź i porównaj go z ogromnym drzewem, którym się stanie. Jest nie tylko znacznie mniejszy, ale zawiera również zupełnie inne typy komórek. Można to wyjaśnić poprzez proces różnicowania komórek.


Uwagi końcowe

Ostatnie odkrycia dotyczące regulacji epigenetycznych pozwalają nam lepiej zrozumieć złożone procesy aktywacji i różnicowania komórek B. Jednak potrzebne są dalsze badania epigenetyczne, aby określić rolę komórek B w patogenezie chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń, twardzina układowa, RA i T1D, w których leczenie epigenetyczne, takie jak inhibitory HDAC, wykazało działanie terapeutyczne. Co ciekawe, limfocyty B z krążenia i lokalne limfocyty B z miejsc zapalnych można teraz analizować za pomocą sekwencjonowania pojedynczych komórek i innych zaawansowanych technik. Wraz z nadejściem ery epigenomicznej nowe technologie ułatwią badanie deregulacji epigenetycznej w komórkach B i jej wpływu na patogenezę choroby, co może prowadzić do identyfikacji potencjalnych biomarkerów i nowych celów terapeutycznych.


Pokaż/ukryj słowa do poznania

Różnicowanie: kiedy komórka wybiera określoną genetycznie zdeterminowaną ścieżkę, która powoduje, że wykonuje tylko kilka specjalistycznych zadań. jeszcze

DNA (kwas dezoksyrybonukleinowy): instrukcje molekularne, które kierują rozwojem i funkcjonowaniem wszystkich żywych organizmów. jeszcze

Jajko: gameta żeńska, która zachowuje wszystkie części komórki po fuzji z plemnikiem.

Gameta: wyspecjalizowane komórki znajdujące się w twoich narządach rozrodczych, które mają połowę ilości DNA komórek somatycznych. Komórki te łączą się, tworząc zapłodnione jajo. jeszcze

Gen: region DNA, który instruuje komórkę, jak budować białka. Jako człowiek zazwyczaj otrzymujesz zestaw instrukcji od mamy i inny zestaw od swojego taty. jeszcze

Jądro: gdzie DNA pozostaje w komórce, liczba mnoga to jądra.

Organizm: żywa istota, która może być mała jak bakteria lub duża jak słoń.

Komórki somatyczne: komórki w twoim ciele, z wyjątkiem gamet. Soma to po łacinie ciało.

Sperma: gameta męska, która tylko przenosi swoje DNA do komórki jajowej. jeszcze


Podsumowanie i przyszłe kierunki

W limfocytach B aktywowanych przez sieciowanie BCR leczenie inhibitorami PI3K lub rapamycyną głęboko blokuje proliferację limfocytów B. Sugeruje to bezpośrednią funkcję mTOR za PI3K w sygnalizacji BCR. Jednak późniejsze badania sygnalizacji PI3K, Akt i mTOR w komórkach B doprowadziły do ​​wielu niespodzianek. Podczas gdy rapamycyna całkowicie blokuje różnicowanie komórek B stymulowanych ligandami TLR lub czynnikami pomocniczymi pochodzącymi z komórek T (tj. CD40L + IL-4), hamowanie PI3K ma wyraźny wpływ na wzmocnienie CSR, jednocześnie hamując końcowe różnicowanie do komórek plazmatycznych. Usunięcie Foxo1, który, jak można było przewidywać, obniża próg aktywacji komórek B, faktycznie osłabia proliferację i różnicowanie komórek B. Proponujemy model, w którym dwa kluczowe niższe ramiona efektorów PI3K w komórkach B pełnią różne funkcje. Mówiąc prościej, sygnałosom Ca 2+ napędza proliferację, podczas gdy oś Akt-FOXO kontroluje różnicowanie. Po rozpoznaniu antygenu sygnalizacja BCR przez PI3K prowadzi do zespołu sygnałosomów, aby kierować progresją cyklu komórkowego głównie poprzez aktywację NF㮫 (Figura 1). Kolejna ścieżka różnicowania aktywowanej komórki B jest kontrolowana przez kinetykę i wielkość aktywacji PI3K przez BCR i inne sygnały, w tym zaangażowanie TLR i pomoc komórek T (Figura 5). Wysoka aktywność PI3K/Akt hamuje funkcję FOXO, promując szybką produkcję komórek plazmatycznych wydzielających głównie IgM. Niska aktywność PI3K/Akt umożliwia przywrócenie funkcji FOXO i programuje komórkę do wyrażania AID i angażowania się w los komórek GC B. Mechanizm ten ma sens, ponieważ pozwala gospodarzowi dostosować odpowiedź przeciwciał do antygenu. W przypadku wysokiego powinowactwa lub obfitości antygenu celem jest szybkie wytworzenie przeciwciał. Osiąga się to dzięki ciągłej sygnalizacji PI3K/Akt, która napędza różnicowanie komórek plazmatycznych. Gdy antygen ma niskie powinowactwo lub nie jest obfity, eradykacja antygenu wymaga przeciwciał o wysokim powinowactwie ze zmienioną klasą. Można to osiągnąć, ponieważ zmniejszone sygnały pochodzące od antygenu ograniczają aktywność PI3K/Akt, umożliwiając czynnikom FOXO zaprogramowanie losu komórek GC B.

Pytanie, które nasuwa się z tego modelu, brzmi: dlaczego hamowanie mTOR rapamycyną jest tak silnym inhibitorem zarówno proliferacji, jak i różnicowania limfocytów B, niezależnie od bodźca. To odkrycie sugeruje istotną funkcję mTORC1 w tych procesach. Jedną z możliwości jest to, że aktywność mTORC1 jest wymagana w komórkach B i że wystarczająca funkcja mTORC1 jest utrzymywana nawet wtedy, gdy aktywność PI3K/Akt jest stłumiona. Nie ustalono jednak substratów mTORC1, których funkcja jest niezbędna w komórkach B. Przyszłe prace powinny zbadać funkcje S6K, 4EBP i innych substratów mTORC1 w komórkach B. Skomplikując sprawy, wykazaliśmy, że kompetycyjne z ATP inhibitory kinazy mTOR mają wyraźny wpływ na limfocyty B w porównaniu z rapamycyną. W stężeniach, które silnie hamują fosforylację substratów mTORC1 i mTORC2, inhibitory kinazy mTOR tylko częściowo zmniejszają proliferację aktywowanych dojrzałych limfocytów B śledziony (Janes i wsp., 2010). Trwające prace w naszym laboratorium skupiają się na rozwiązaniu tego paradoksu.

Innym kluczowym pytaniem do rozwiązania jest to, czy Akt w komórkach B ma inne ważne substraty oprócz czynników transkrypcyjnych FOXO. Aktywacja PI3K i Akt została powiązana ze zwiększoną glikolizą w aktywowanych komórkach B (Doughty i wsp., 2006), ale odpowiednie składniki wiążące Akt ze zmianami metabolicznymi nie zostały w pełni opracowane. Na poziomie organizmu Akt2 jest przede wszystkim odpowiedzialny za homeostazę insuliny/glukozy, podczas gdy Akt1 odgrywa bardziej dominującą rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek (Fayard i wsp., 2010). Ciekawe będzie ustalenie, czy podobny podział pracy występuje w komórkach B. Warto również sprawdzić, czy mTORC2 i jego substraty inne niż Akt regulują ruchliwość i chemotaksję komórek B, jak donoszono w innych układach (Masri i wsp., 2007 Gulhati i wsp., 2011). Identyfikacja substratów Akt i mTOR, które kontrolują różne aspekty funkcji komórek B, może prowadzić do nowych celów interwencji terapeutycznych w chorobach immunologicznych i raku.


Obejrzyj wideo: B cell Activaiton And Differentiation (Czerwiec 2022).


Uwagi:

  1. Gosho

    Niesamowite. To wydaje się niemożliwe.

  2. Rayner

    To było i ze mną. Omówimy to pytanie.

  3. Camara

    Jak interesująco to brzmi

  4. Yuki

    Myślę, że pozwolisz na błąd. Mogę bronić swojej pozycji. Napisz do mnie w PM.

  5. Kitchi

    Potwierdzam. To było i ze mną.



Napisać wiadomość