Informacja

Dlaczego obecny antygen APC dla limfocytów T?

Dlaczego obecny antygen APC dla limfocytów T?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

makrofagi są dość dobrze znane z procesu prezentacji antygenu i prezentowania antygenów, które są związane z patogenami, w przeciwieństwie do egzotoksyn (które są wolne). komórki do wytwarzania przeciwciał. Jeśli makrofagi mogą zniszczyć i strawić patogen, aby uzyskać dokładną część antygenową, to jaka jest potrzeba aktywacji odporności humoralnej, ponieważ już zniszczyły i zabiły patogen, jeśli twoja odpowiedź brzmi, że patogen jest szybko znokautowany przez przeciwciała dla po drugie, jeśli zaatakują, więc miliony innych czynników zakażających każdego dnia atakują nasz organizm i są pomijane przez obronę pierwszej linii?


Rozważmy kilka sytuacji naprawdę szybko:

(1) Mikrob bakteryjny przedostaje się przez szczelinę w skórze. Jak wygląda wrodzona, ogólnoustrojowa odpowiedź immunologiczna? Krótko mówiąc: jest długi, nieskoordynowany i ma duży potencjał do uszkodzenia tkanki w obszarze infekcji.

(2) Mikrob bakteryjny dostaje się do krwi. Bakteria wytwarza toksynę AB, która wnika do komórek i zabija je.

(3) Gospodarz jest zainfekowany przez robaka.

W sytuacji 1: Wrodzone odpowiedzi immunologiczne są związane z wydzielaniem wielu cytokiny oraz chemokiny. Cytokiny są związane z odpowiedzią zapalną, a chemokiny są związane z ruchem limfocytów. Zapalenie i rekrutacja limfocytów, makrofagów itp. są dobre do zwalczenia infekcji, ale istnieje duże prawdopodobieństwo uszkodzenia otaczającej tkanki. Komórki efektorowe z odpowiedzi adaptacyjnej, w tym. odporność humoralna nie wywołuje takiego samego poziomu uszkodzeń i możemy to zilustrować odpornością śluzówkową. Ponieważ organizmy komensalne (i niektóre patogenne) stale stymulują odporność śluzówki, istnieją (1) efektorowe limfocyty T nabłonka, (2) komórki plazmatyczne i (3) komórki dendrytyczne, które powodują, że reakcja na te patogeny jest szybka, wydajna i powoduje niewielkie uszkodzenia. zaangażowana tkanka.

W sytuacji 2: Powiedzmy, że patogen wymknął się odpowiedzi immunologicznej, być może jest zamknięty w kapsułce. Wytwarzane są toksyny AB, które zabijają komórki, które je endocytozują. Co dobrego przyniesie fagocytowi zjedzenie czegoś, co ostatecznie go zabije? Przeciwciała są szczególnie skuteczne w tym zakresie, ponieważ mogą neutralizować napotkane toksyny z taką samą szybką i wydajną reakcją, jak opisano powyżej. Osiąga się to poprzez prezentację antygenu. Jednak gospodarz będzie musiał znaleźć inne sposoby na usunięcie infekcji.

Więc: W sytuacji 1 pokazaliśmy, że wrodzona odpowiedź ogólnoustrojowa nie zawsze jest pożądana z powodu uszkodzenia tkanki, a poprzez prezentację limfocytom T przez APC późniejsza adaptacyjna odpowiedź immunologiczna łagodzi ten efekt poprzez tworzenie komórek efektorowych. W sytuacji 2 pokazaliśmy następnie, że obrona pierwszej linii nie zawsze może zareagować na bezpośrednie zagrożenie z różnych powodów, które są przezwyciężane przez obecność komórek efektorowych.

Sytuacja 3: To jest bardziej złożona koncepcja. Masz różne podzbiory limfocytów T CD4+, które mogą powstawać w odpowiedzi na rodzaj interleukiny lub cytokiny, która jest obecna podczas aktywacji limfocytów T CD4+. To zróżnicowanie jest napędzane głównie przez wydzieliny aktywowanych APC! APC wykonuje ten krytyczny krok w oparciu o rodzaj receptorów, przez które wykrywane są określone typy patogenów. Zróżnicowane limfocyty T CD4+ lub komórki pomocnicze T klasy: Th1, Th2, Th17, Treg itp. pełnią różne role, które są skuteczne w różnych sytuacjach. Na przykład nie widziałbyś żadnych korzyści w rzucaniu komórek Th1 w infekcję robaków, Th2 jest najlepszym do tego efektorem. Komórki Treg są zdolne do znoszenia autoreaktywności, a komórki Th17 są potrzebne do wspomagania różnicowania komórek B w odpowiedzi na wykrycie antygenu (który w przypadku robaków pasożytniczych komórka B musi przejść do klasy IgE, co jest stymulowane przez limfocyty Th2 poprzez IL-4).

Teraz, w sytuacji 3, wykazaliśmy, że produkty pośrednie komórek T CD4+ zapewniają ogólną odpowiedź immunologiczną: elastyczność, specyficzność i kontrolę/równowagę, które są naraz kluczowe dla zdrowego funkcjonowania. Zignorowałem odpowiedzi MHC-I i CD8+ CTL, ponieważ chodzi o odpowiedzi sterowane przez APC.


W przyrodzie i biologii trudno odpowiedzieć na pytanie „dlaczego coś się dzieje”. Ponieważ procesy biologiczne „nie są zaprojektowane”, aby zaradzić niedoborom lub zaspokoić potrzeby organizmu. Wręcz przeciwnie, procesy biochemiczne podlegają zmianom (indukowanym lub innym), prowadzącym do szeregu nowych powiązanych procesów, które mogą przynosić korzyści w zmienionym środowisku. Dlatego, aby wykonać zadanie, każdy organizm może korzystać z wielu ścieżek.

Eliminacja obcej cząsteczki lub czynnika jest na ogół osiągana przez wspólne działanie wrodzonych i adaptacyjnych mechanizmów układu odpornościowego. Chociaż wrodzone mechanizmy często mogą kontrolować propagację niektórych obcych czynników, odporność nabyta i późniejsze mechanizmy pamięciowe komórek B i T szybko działają w kolejnych ekspozycjach na wiele czynników.


18.2: Antygeny, komórki prezentujące antygen i główne kompleksy zgodności tkankowej

  • Nadesłane przez OpenStax
  • Biologia ogólna w OpenStax CNX
  • Zidentyfikuj komórki, które eksprymują cząsteczki MHC I i/lub MHC II oraz opisz strukturę i lokalizację komórkową cząsteczek MHC I i MHC II
  • Zidentyfikuj komórki, które są komórkami prezentującymi antygen
  • Opisz proces obróbki i prezentacji antygenu za pomocą MHC I i MHC II

Jak omówiono w Cellular Defenses, cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej (MHC) ulegają ekspresji na powierzchni zdrowych komórek, identyfikując je jako normalne i „ja” dla komórek NK. Cząsteczki MHC odgrywają również ważną rolę w prezentacji obcych antygenów, co jest krytycznym etapem aktywacji limfocytów T, a tym samym ważnym mechanizmem adaptacyjnego układu odpornościowego.

Cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej

Główny kompleks zgodności tkankowej (MHC) to zbiór genów kodujących cząsteczki MHC znajdujące się na powierzchni wszystkich jądrzastych komórek ciała. U ludzi geny MHC są również określane jako geny ludzkiego antygenu leukocytowego (HLA). Dojrzałe krwinki czerwone, pozbawione jądra, są jedynymi komórkami, które nie wyrażają na swojej powierzchni cząsteczek MHC.

Istnieją dwie klasy cząsteczek MHC zaangażowanych w odporność adaptacyjną, MHC I i MHC II (Rysunek (PageIndex<1>)). Cząsteczki MHC I znajdują się na wszystkich komórkach jądrzastych, które prezentują normalne antygeny własne, jak również nieprawidłowe lub niewłasne patogeny dla efektorowych limfocytów T zaangażowanych w odporność komórkową. W przeciwieństwie do tego, cząsteczki MHC II znajdują się tylko na makrofagach, komórkach dendrytycznych i komórkach B, które prezentują nienormalne lub nieautopatogenne antygeny do początkowej aktywacji komórek T.

Oba typy cząsteczek MHC są glikoproteinami transbłonowymi, które gromadzą się jako dimery w błonie cytoplazmatycznej komórek, ale ich struktura jest zupełnie inna. Cząsteczki MHC I składają się z dłuższego łańcucha białka alfa połączonego z mniejszym łańcuchem beta2 mikroglobuliny, a tylko łańcuch α obejmuje błonę cytoplazmatyczną. Łańcuch &alfa cząsteczki MHC I składa się z trzech oddzielnych domen: &alfa1, &alfa2 i &alfa3. Cząsteczki MHC II składają się z dwóch łańcuchów białkowych (łańcuch α i β), które są w przybliżeniu podobnej długości. Oba łańcuchy cząsteczki MHC II posiadają części, które obejmują błonę plazmatyczną, a każdy łańcuch składa się na dwie oddzielne domeny: &alfa1 i &alfa2i &beta1i &beta2. W celu przedstawienia nieprawidłowych lub nieswoich antygenów limfocytom T, cząsteczki MHC mają szczelinę, która służy jako miejsce wiązania antygenu w pobliżu „bdquotop” (lub najbardziej zewnętrznej) części dimeru MHC-I lub MHC-II. W przypadku MHC I szczelina wiążąca antygen jest tworzona przez &alfa1 i &alfa2 domeny, podczas gdy dla MHC II szczelina jest tworzona przez &alfa1 i &beta1 domeny (rysunek (PageIndex<1>)).

Rysunek (PageIndex<1>): MHC I znajdują się na wszystkich jądrzastych komórkach ciała, a MHC II znajdują się na makrofagach, komórkach dendrytycznych i komórkach B (wraz z MHC I). Szczelina wiążąca antygen MHC I jest tworzona przez domeny &alfa1 i &alfa2. Szczelina wiążąca antygen MHC II jest tworzona przez domeny &alfa1 i &beta1.

Porównaj struktury cząsteczek MHC I i MHC II.

Komórki prezentujące antygen (APC)

Wszystkie komórki jądrzaste w organizmie mają mechanizmy przetwarzania i prezentowania antygenów w połączeniu z cząsteczkami MHC. To sygnalizuje układowi odpornościowemu, czy komórka jest normalna i zdrowa, czy też jest zakażona wewnątrzkomórkowym patogenem. Jednak tylko makrofagi, komórki dendrytyczne i komórki B mają zdolność do prezentowania antygenów specyficznie w celu aktywacji komórek T, z tego powodu te typy komórek są czasami określane jako komórki prezentujące antygen (APC).

Chociaż wszystkie APC odgrywają podobną rolę w odporności adaptacyjnej, należy wziąć pod uwagę kilka ważnych różnic. Makrofagi i komórki dendrytyczne to fagocyty, które połykają i zabijają patogeny, które przenikają przez bariery pierwszej linii (tj. skórę i błony śluzowe). Z drugiej strony limfocyty B nie działają jako fagocyty, ale odgrywają główną rolę w produkcji i wydzielaniu przeciwciał. Ponadto, podczas gdy makrofagi i komórki dendrytyczne rozpoznają patogeny poprzez niespecyficzne interakcje receptorowe (np. PAMP, receptory Toll-podobne i receptory opsonizacji dopełniacza lub przeciwciała), komórki B oddziałują z obcymi patogenami lub ich wolnymi antygenami, wykorzystując jako receptory immunoglobuliny specyficzne dla antygenu (monomeryczne IgD i IgM). Gdy receptory immunoglobuliny wiążą się z antygenem, komórka B internalizuje antygen przez endocytozę przed obróbką i prezentacją antygenu limfocytom T.

Prezentacja antygenu z cząsteczkami MHC II

Cząsteczki MHC II znajdują się tylko na powierzchni APC. Makrofagi i komórki dendrytyczne wykorzystują podobne mechanizmy przetwarzania i prezentacji antygenów i ich epitopów w połączeniu z komórkami B MHC II wykorzystują nieco inne mechanizmy, które zostaną opisane dalej w B Limfocyty i odporność humoralna. Na razie skupimy się na etapach procesu, które dotyczą komórek dendrytycznych.

Gdy komórka dendrytyczna rozpozna i przyłączy się do komórki patogenu, patogen jest internalizowany przez fagocytozę i początkowo jest zawarty w fagosomie. Lizosomy zawierające enzymy przeciwdrobnoustrojowe i chemikalia łączą się z fagosomem, tworząc fagolizosomy, w których rozpoczyna się degradacja patogenu w celu przetwarzania antygenu. Proteazy (degradujące białka) są szczególnie ważne w obróbce antygenu, ponieważ tylko epitopy antygenu białkowego są prezentowane limfocytom T przez MHC II (rysunek (PageIndex<2>)).

APC nie prezentują wszystkich możliwych epitopów limfocytom T, przedstawiono jedynie selekcję najbardziej antygenowych lub immunodominantepitopów. Mechanizm, za pomocą którego epitopy są wybierane do przetwarzania i prezentacji przez APC jest skomplikowany i nie jest dobrze poznany, jednak po przetworzeniu najbardziej antygenowych, immunodominujących epitopów łączą się one w szczelinie wiążącej antygen cząsteczek MHC II i są translokowane do powierzchnia komórki dendrytycznej do prezentacji limfocytom T.

Rysunek (PageIndex<2>): Komórka dendrytyczna fagocytuje komórkę bakteryjną i wprowadza ją do fagosomu. Lizosomy łączą się z fagosomem, tworząc fagolizosom, w którym przeciwbakteryjne chemikalia i enzymy degradują komórkę bakteryjną. Proteazy przetwarzają antygeny bakteryjne, a najbardziej antygenowe epitopy są wybierane i prezentowane na powierzchni komórki w połączeniu z cząsteczkami MHC II. Limfocyty T rozpoznają prezentowane antygeny i są w ten sposób aktywowane.

  1. Jakie są trzy rodzaje transporterów opancerzonych?
  2. Jaką rolę w prezentacji antygenu odgrywają cząsteczki MHC II?
  3. Jaka jest rola prezentacji antygenu w odporności nabytej?

Prezentacja antygenu z cząsteczkami MHC I

Cząsteczki MHC I, znajdujące się we wszystkich normalnych, zdrowych komórkach jądrzastych, sygnalizują układowi odpornościowemu, że komórka jest normalną komórką. W zdrowej komórce białka normalnie występujące w cytoplazmie są degradowane przez proteasomy (kompleksy enzymatyczne odpowiedzialne za degradację i przetwarzanie białek) i przetwarzane w epitopy antygenu własnego, te epitopy antygenu własnego wiążą się w szczelinie wiążącej antygen MHC I, a następnie są prezentowane na powierzchni komórki. Komórki odpornościowe, takie jak komórki NK, rozpoznają te autoantygeny i nie niszczą komórki. Jednakże, jeśli komórka zostanie zainfekowana patogenem wewnątrzkomórkowym (np. wirusem), antygeny białkowe specyficzne dla patogenu są przetwarzane w proteasomach i wiążą się z cząsteczkami MHC I w celu prezentacji na powierzchni komórki. Ta prezentacja antygenów specyficznych dla patogenu za pomocą MHC I sygnalizuje, że zainfekowana komórka musi być celem zniszczenia wraz z patogenem.

Zanim rozpocznie się eliminacja zakażonych komórek, APC muszą najpierw aktywować komórki T zaangażowane w odporność komórkową. Jeśli patogen wewnątrzkomórkowy bezpośrednio infekuje cytoplazmę APC, wówczas przetwarzanie i prezentacja antygenów może zachodzić zgodnie z opisem (w proteasomach i na powierzchni komórki z MHC I). Jeśli jednak patogen wewnątrzkomórkowy nie zakaża bezpośrednio APC, stosuje się alternatywną strategię zwaną prezentacją krzyżową. W prezentacji krzyżowej antygeny są wprowadzane do APC przez mechanizmy normalnie prowadzące do prezentacji z MHC II (tj. przez fagocytozę), ale antygen jest prezentowany na cząsteczce MHC I dla limfocytów T CD8. Dokładne mechanizmy, dzięki którym zachodzi prezentacja krzyżowa, nie są jeszcze dobrze poznane, ale wydaje się, że prezentacja krzyżowa jest przede wszystkim funkcją komórek dendrytycznych, a nie makrofagów lub komórek B.

  1. Porównaj i skontrastuj przetwarzanie i prezentację antygenu związaną z cząsteczkami MHC I i MHC II.
  2. Co to jest prezentacja krzyżowa i kiedy jest prawdopodobne?

Komórki B i T

Limfocyty, które są krwinkami białymi, są tworzone wraz z innymi komórkami krwi w czerwonym szpiku kostnym, które znajdują się w wielu płaskich kościach, takich jak kości barkowe lub kości miednicy. Dwa rodzaje limfocytów adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej to limfocyty B i T. To, czy niedojrzały limfocyt stanie się komórką B, czy komórką T, zależy od tego, gdzie w ciele dojrzewa. Limfocyty B pozostają w szpiku kostnym, aby dojrzewać (stąd nazwa „bdquoB” dla „szpiku kostnego”), podczas gdy komórki T migrują do grasicy, gdzie dojrzewają (stąd nazwa „bdquoB” dla „bdquohymus”).

Postać: Komórki T według SEM: Ta skaningowa mikrografia elektronowa pokazuje limfocyt T. Komórki T i B są nie do odróżnienia pod mikroskopem świetlnym, ale można je różnicować eksperymentalnie, badając ich receptory powierzchniowe.


Wprowadzenie do odporności wrodzonej, aktywacji APC i funkcji komórek T

Układ odpornościowy dzieli się na reakcje wrodzone i adaptacyjne. Odporność adaptacyjna jest regulowana przez limfocyty B i limfocyty T. Dojrzewanie limfocytów T zachodzi w grasicy, a dojrzewanie limfocytów B w szpiku kostnym. Podczas aktywacji zależnej od antygenu komórki B mogą rozwinąć się w komórki pamięci, które są aktywowane po kolejnej ekspozycji na kontaktowany antygen lub komórki plazmatyczne, które wydzielają przeciwciała wyspecjalizowane w celu ukierunkowania tego antygenu (1). Podobnie komórki T mogą rozwinąć się w komórki pamięci lub komórki efektorowe. Dwa główne typy efektorowych limfocytów T wytwarzanych przez adaptacyjny układ odpornościowy to pomocnicze limfocyty T (Th) i cytotoksyczne limfocyty T (TC). Th komórki wyróżniają się ekspresją CD4, specyficzną dla podgrupy ekspresją czynników transkrypcyjnych (T-bet, GATA3 i RORγt) oraz uwalnianiem cytokin, które wpływają na aktywację i różnicowanie innych komórek układu odpornościowego. Trzy główne podzbiory Th komórki istnieją (Th1, Th2 i Th17), z których każda specjalizuje się w ochronie przed niektórymi infekcjami. Th1 komórki przede wszystkim wydzielają interferon-γ (IFN-γ), który jest związany z ochroną przed drobnoustrojami wewnątrzkomórkowymi (głównie wirusami) i początkiem działania przeciwnowotworowego lub pro-guzogennego, Th2 komórki zwalczają infekcje pasożytnicze poprzez wydzielanie specyficznych białek interleukin (IL), w tym IL-4, IL-5, IL-13 i Th17 komórek zwalcza patogeny drobnoustrojowe poprzez wydzielanie cytokin, takich jak IL-17A, IL-17F i IL-22 (2𠄶). TC komórki wyróżniają się ekspresją CD8 i zdolnością do bezpośredniego kontaktu i zabijania transformowanych i zakażonych komórek (1, 7). Limfocyty T i limfocyty B działają razem, aby ustanowić pamięć immunologiczną przeciwko poszczególnym patogenom lub komórkom rakowym. Odporność adaptacyjna może w pełni rozwinąć się po kilku dniach, ale raz aktywowana pozwala na uzyskanie szybkiej odpowiedzi immunologicznej po kolejnych ekspozycjach na konkretny patogen lub komórkę rakową. Odporność wrodzona, w przeciwieństwie do odporności nabytej, tradycyjnie nie opiera się na pamięci immunologicznej. Jednak niektóre komórki wrodzone, zwłaszcza komórki NK, pomagają w rozwoju pamięci immunologicznej przeciwko wirusom. Na przykład, komórki Ly49H+ NK wystawione na działanie mysiego cytomegalowirusa (MCMV) rozszerzają się, aby uzyskać pierwotną odpowiedź immunologiczną (8). Proces ten jest promowany przez sygnalizację IL-18 (9). Myszy Naïve, które otrzymały adopcyjny transfer komórek NK pamięci, były w stanie wytworzyć silną odpowiedź wtórną po zakażeniu MCMV (8). Sygnalizacja przez IL-18 nie jest jednak wymagana do odpowiedzi na przywołanie przez komórki NK pamięci (9).

Klasyczne komórki prezentujące antygen (APC) to komórki dendrytyczne (DC) i komórki B (10). Aby uzyskać odpowiedź immunologiczną, APC muszą najpierw rozpoznać i związać swój cel. W tym celu APC wyrażają receptory powierzchniowe specyficzne dla antygenu, w tym receptory rozpoznawania wzorców (PRR). PRR wykrywają wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP), które są wytwarzane przez drobnoustroje, oraz wzorce molekularne związane z uszkodzeniem (DAMP), które są wytwarzane przez uszkodzone lub zmutowane komórki gospodarza (11). W zależności od receptora ekspresja PRR może być konstytutywna lub indukowalna (12, 13). Jedną z głównych rodzin PRR są receptory Toll-podobne (TLR). TLR są zazwyczaj wyrażane na powierzchni komórki lub w endosomach i są białkami transbłonowymi typu I, których domeny zewnątrzkomórkowe wyrażają powtórzenia bogate w leucynę, które są wykorzystywane do rozpoznawania i wiązania się z określonymi PAMP (14�). Gdy domena zewnątrzkomórkowa zwiąże się ze swoim celem, TLR aktywuje cytozolową kaskadę sygnalizacyjną, która jest inicjowana przez białko adaptorowe, które oddziałuje z domeną wewnątrzkomórkową TLR. W zależności od TLR, dwa zestawy adapterów, które można aktywować, to TIRAP-MyD88 i TRAM-TRIF (14, 16�). Inną grupą PRR są receptory podobne do domeny oligomeryzacji (NOD) wiążącej nukleotydy (NLR). NLR są obecne w cytoplazmie i, podobnie jak TLR, inicjują kaskady sygnałowe po związaniu z drobnoustrojowymi PAMP (14, 16). Po związaniu się z odpowiednim PAMP lub DAMP, APC internalizują swój cel poprzez inicjację fagocytozy, pinocytozy lub endocytozy za pośrednictwem klatryny. Szlak, w którym cząsteczki są endocytozowane, określa sposób ich degradacji, a następnie prezentacji przez główny układ zgodności tkankowej (MHC) w celu rozpoznania komórek T (19, 20).

Dwa typy MHC prezentują antygeny: MHC klasy I i MHC klasy II. Podczas gdy receptory MHC I są wytwarzane przez wszystkie komórki jądrzaste i prezentują endogenne antygeny, aby aktywować CD8 +TC, tylko APC wytwarzają receptory MHC II, które prezentują egzogenne antygeny i aktywują CD4 +Th komórki. Niektóre APC, w tym DC, mogą również prezentować egzogenne antygeny receptorowi MHC I, aby aktywować limfocyty T CD8+ podczas procesu zwanego prezentacją krzyżową (20�). Prezentacja antygenów przez receptory MHC I lub MHC II zależy również od składu antygenu (cząstek stałych vs. rozpuszczalnych), metody endocytozy i degradacji przez proteazy lizosomalne (20). TC oraz Th komórki wykorzystują związane z błoną receptory komórek T (TCR) do wiązania receptorów MHC (1). TCR składają się z dwóch łańcuchów polipeptydowych (alfa i beta), które są połączone ze sobą wiązaniami dwusiarczkowymi. Limfocyty T wytwarzają również na swojej powierzchni koreceptory, które dodatkowo wspomagają stabilizowanie interakcji z MHC APC. Należą do nich CD4 i CD8 (11, 20, 24). Interakcje kostymulacyjne między APC i komórkami T mogą również zachodzić, odpowiednio, między B7 i CD28, ICAM-1 i LFA-1 oraz CD40 i CD40L (25, 26).


Funkcja komórki prezentującej antygen (APC)

Komórka prezentująca antygen (APC) to wyspecjalizowana komórka naszego układu odpornościowego, która potrafi rozpoznać obcy antygen lub substancje patogenne i pochłonąć je przez endocytozę i rozbić na małe peptydy, a po całym tym procesie prezentuje te peptydy (lub części antygenu ) do innych komórek odpornościowych (głównie limfocytów T) i indukuje odpowiedź immunologiczną na te antygeny zewnątrzkomórkowe. Prezentują antygen poprzez tworzenie kompleksu antygenu i cząsteczki MHC, która ulega ekspresji na powierzchni APC. Tak więc główną funkcją komórki prezentującej antygen jest przetwarzanie i prezentacja antygenu.

Dojrzewanie komórek T przez prezentację antygenu przez APC przez wiązanie TCR z kompleksem Ag-MHC.

KOMÓRKI SŁUŻĄCE JAKO APC: Wiele różnych komórek naszego układu odpornościowego służy jako APC, ale komórki dendrytyczne, makrofagi i limfocyty B służą jako główne komórki prezentujące antygen, które prezentują antygen głównie limfocytom T. Po interakcji z kompleksem Ag-MHC limfocyty T ulegają aktywacji i różnicowaniu w dojrzałe lub efektorowe komórki (zarówno pomocnicze, jak i cytotoksyczne limfocyty T) i wyzwalają dalsze odpowiedź immunologiczna .

Aktywacja i dojrzewanie komórek T poprzez prezentację antygenu przez makrofagi i komórki B (oba są APC).

LOKALIZACJA APC : Ogólnie komórki prezentujące antygen są zlokalizowane na tkance limfatycznej, tkankach łącznych oraz w krążeniu krwi. Czasami niektóre APC (komórki dendrytyczne) są obecne na skórze i nabłonku śluzówki.

WŁAŚCIWOŚCI APC: Zauważalne postacie APC to

  • Są to komórki jądrzaste zawierające główny układ zgodności tkankowej (MHC) na powierzchni lub błonie plazmatycznej. Cząsteczki MHC obecne na APC to głównie MHC klasy II. Tworzą kompleks z cząsteczkami antygenowymi, endocytozowanymi przez APC i pomagają w ekspresji na powierzchni do innych komórek.
  • Są to komórki naturalnie fagocytarne zgodnie z ich funkcją.

PREZENTACJA ANTYGENÓW: Główną funkcją komórki prezentującej antygen jest prezentacja antygenu.

  • Po pierwsze, komórki prezentujące antygen rozpoznają i pochłaniają antygen zewnątrzkomórkowy lub materiał patogenny poprzez endocytozę i wprowadzają go do naczynia zawierającego wiele rodzajów enzymów degradacyjnych, zwanych fagosomami. Następnie fagosom łączy się z komórką lizosom i forma fagolizosom, zawierający rozkładające się enzymy lizosomalne. Dzięki temu procesowi następuje rozkład antygenu lub patogenu na małe peptydy.
  • Te antygeny peptydowe (pochodzące po degradacji patogenów, takich jak wirusy, bakterie i inne drobnoustroje) są następnie przetwarzane i prezentowane niedojrzałym lub naiwnym pomocniczym komórkom T i cytotoksycznym komórkom T poprzez cząsteczkę MHC. Wykorzystuje różne cząsteczki MHC w różnych szlakach prezentacji antygenu.
  • Proces prezentacji antygenu przez APC przebiega różnymi drogami -a. szlak cytozolowy i b. szlak endocytarny. I prezentują dwa rodzaje antygenów białkowych – Egzogenny oraz Antygeny endogenne.
  • W ścieżce cytozolowej, endogenne antygeny są syntetyzowane wewnątrz zakażonych komórek i są prezentowane przez cząsteczkę MHC klasy I. Naiwne limfocyty T cytotoksyczne (zawierające marker CD8) mogą rozpoznawać jedynie Ag z MHC Klasy I obecnym na powierzchni APC. Przychodzą i wiążą się z kompleksem Ag-MHC-I przez receptor (TCR).
  • W szlaku endocytarnym, antygen zewnątrzkomórkowy, który pochodzi z degradacji patogenów zewnątrzkomórkowych, jest prezentowany niedojrzałym lub naiwnym komórkom pomocniczym T zawierającym marker CD4. Tylko komórka pomocnicza T może rozpoznać wiązanie antygenu z cząsteczką MHC-II eksprymowaną na powierzchni komórek prezentujących antygen. Komórki pomocnicze T wchodzą w interakcję z APC poprzez wiązanie się z kompleksem Ag-MHC przez receptor komórek T, aktywują się lub dojrzewają i wywołują dalszą odpowiedź immunologiczną.

Komórki prezentujące antygen są określane jako te ze względu na ich funkcję przetwarzania i prezentacji antygenu.


Komórki prezentujące antygen

W przeciwieństwie do komórek NK wrodzonego układu odpornościowego, komórki B (limfocyty B) są rodzajem białych krwinek, które dają początek przeciwciałom, podczas gdy komórki T (limfocyty T) są rodzajem białych krwinek, które odgrywają ważną rolę w układzie odpornościowym. odpowiedź. Limfocyty T są kluczowym elementem odpowiedzi komórkowej — swoistej odpowiedzi immunologicznej, która wykorzystuje limfocyty T do neutralizacji komórek zakażonych wirusami i niektórymi bakteriami. Istnieją trzy typy limfocytów T: cytotoksyczne, pomocnicze i supresorowe. Cytotoksyczne limfocyty T niszczą komórki zakażone wirusem w komórkowej odpowiedzi immunologicznej, a pomocnicze limfocyty T odgrywają rolę w aktywacji odpowiedzi immunologicznej zarówno przeciwciał, jak i komórek. Supresorowe limfocyty T w razie potrzeby dezaktywują limfocyty T i B, a tym samym zapobiegają zbyt intensywnej odpowiedzi immunologicznej.

jakiś antygen jest obcą lub „nie-własną” makrocząsteczką, która reaguje z komórkami układu odpornościowego. Nie wszystkie antygeny wywołają odpowiedź. Na przykład, osoby wytwarzają niezliczone „własne” antygeny i są stale narażone na nieszkodliwe obce antygeny, takie jak białka żywnościowe, pyłki lub składniki kurzu. Tłumienie odpowiedzi immunologicznych na nieszkodliwe makrocząsteczki jest ściśle regulowane i zazwyczaj zapobiega procesom, które mogą być szkodliwe dla gospodarza, znanym jako tolerancja.

Wrodzony układ odpornościowy zawiera komórki, które wykrywają potencjalnie szkodliwe antygeny, a następnie informują adaptacyjną odpowiedź immunologiczną o obecności tych antygenów. jakiś komórka prezentująca antygen (APC) jest komórką odpornościową, która wykrywa, pochłania i informuje adaptacyjną odpowiedź immunologiczną o infekcji. Po wykryciu patogenu te APC fagocytują patogen i trawią go, tworząc wiele różnych fragmentów antygenu. Fragmenty antygenu zostaną następnie przetransportowane na powierzchnię APC, gdzie będą służyć jako wskaźnik dla innych komórek odpornościowych. Komórki dendrytyczne to komórki odpornościowe, które przetwarzają materiał antygenowy, który są obecne w skórze (komórki Langerhansa) i wyściółce nosa, płuc, żołądka i jelit. Czasami komórka dendrytyczna pojawia się na powierzchni innych komórek, aby wywołać odpowiedź immunologiczną, działając w ten sposób jako komórka prezentująca antygen. Makrofagi działają również jako APC. Przed aktywacją i różnicowaniem komórki B mogą również funkcjonować jako APC.

Po fagocytozy przez APC pęcherzyk fagocytarny łączy się z wewnątrzkomórkowym lizosomem tworząc fagolizosomy. W obrębie fagolizosomu składniki są rozkładane na fragmenty, a następnie fragmenty są ładowane na cząsteczki MHC klasy I lub MHC klasy II i transportowane na powierzchnię komórki w celu prezentacji antygenu, jak pokazano na poniższym rysunku. Należy zauważyć, że limfocyty T nie mogą prawidłowo reagować na antygen, o ile nie zostanie on przetworzony i osadzony w cząsteczce MHC II. APC wyrażają MHC na swoich powierzchniach, a w połączeniu z obcym antygenem kompleksy te sygnalizują „nie-ja” najeźdźcę. Gdy fragment antygenu zostanie osadzony w cząsteczce MHC II, komórka odpornościowa może odpowiedzieć. Komórki pomocnicze T są jednymi z głównych limfocytów, które odpowiadają na komórki prezentujące antygen. Przypomnij sobie, że wszystkie inne jądrzaste komórki organizmu wyrażały cząsteczki MHC I, które sygnalizują „zdrowy” lub „normalny”.

APC, taki jak makrofag, pochłania i trawi obcą bakterię. Antygen z bakterii jest prezentowany na powierzchni komórki w połączeniu z cząsteczką MHC II. Limfocyty adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej oddziałują z osadzonymi w antygenie cząsteczkami MHC II, dojrzewając do funkcjonalnych komórek odpornościowych.

Ratunek:

Ta animacja z Uniwersytetu Rockefellera pokazuje, jak komórki dendrytyczne działają jako strażnicy w układzie odpornościowym organizmu.


Komórki prezentujące antygen

Streszczenie

Komórki prezentujące antygen rozkładają antygeny o dużej masie cząsteczkowej na fragmenty od 10 do 30 aminokwasów w celu załadowania na cząsteczki HLA klasy I i II.

Komórki prezentujące antygen mogą być komórkami „profesjonalnymi” lub „amatorskimi”.

Podzbiory komórek dendrytycznych wyjątkowo nadają się do prezentacji antygenu.

Komórki prezentujące antygen biorą udział zarówno we wrodzonej, jak i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej.

Makrofagi i komórki B połykają antygeny za pomocą różnych mechanizmów, ale obie komórki przetwarzają antygen na drodze endocytarnej.

Szlak endocytarny jest złożony i obejmuje enzymy proteolityczne oraz białka stabilizujące HLA klasy II.


Autorzy dziękują Katarinie Kreymborg, Caroline Waltzinger i Claire Dunn za krytyczne przeczytanie tego rękopisu. Wei Xu jest pełnoetatowym pracownikiem Hoffmann-La Roche Ltd. w Szwajcarii.

1. Fagarasan S, Honjo TT. Niezależna odpowiedź immunologiczna: nowe aspekty biologii komórek B. Nauki ścisłe (2000) 290(5489):89�. doi: 10.1126/science.290.5489.89

2. Batista FD, Harwood NE. Kto, jak i gdzie prezentacja antygenu limfocytom B. Nat Rev Immunol (2009) 9(1):15�. doi:10.1038/nri2454

3. Alugupalli KR, Leong JM, Woodland RT, Muramatsu M, Honjo T, Gerstein RM. Limfocyty B1b nadają długotrwałą odporność niezależną od limfocytów T. Odporność (2004) 21(3):379�. doi:10.1016/j.immuni.2004.06.019

4. Obukhanych TV, Nussenzweig MC. Niezależne od T odpowiedzi immunologiczne typu II generują komórki B pamięci. J Exp Med (2006) 203(2):305�. doi:10.1084/jem.20052036

5. Hsu MC, Toellner KM, Vinuesa CG, Maclennan IC. Klony limfocytów B, które podtrzymują długotrwały wzrost plazmablastów w odpowiedziach przeciwciał pozapęcherzykowych niezależnych od T. Proc Natl Acad Sci USA (2006) 103(15):5905�. doi:10.1073/pnas.0601502103

6. Kapsenberg ML. Kontrola komórek dendrytycznych powodowanej przez patogeny polaryzacji komórek T. Nat Rev Immunol (2003) 3(12):984�. doi:10.1038/nri1246

7. Schuler G, Steinman RM. Mysie naskórkowe komórki Langerhansa dojrzewają do silnych immunostymulujących komórek dendrytycznych in vitro. J Exp Med (1985) 161(3):526�. doi:10.1084/jem.161.3.526

8. Caux C, Dezutter-Dambuyant C, Schmitt D, Banchereau J. GM-CSF i TNF-alfa współpracują przy wytwarzaniu dendrytycznych komórek Langerhansa. Natura (1992) 360(6401):258�. doi:10.1038/360258a0

9. Dubois B, Bridon JM, Fayette J, Barthelemy C, Banchereau J, Caux C i in. Komórki dendrytyczne bezpośrednio modulują wzrost i różnicowanie komórek B. J Leukoc Biol (1999) 66(2):224�.

10. Dubois B, Vanbervliet B, Fayette J, Massacrier C, Van Kooten C, Briere F i in. Komórki dendrytyczne zwiększają wzrost i różnicowanie limfocytów B aktywowanych przez CD40. J Exp Med (1997) 185(5):941�. doi:10.1084/jem.185.5.941

11. Fayette J, Dubois B, Vandenabeele S, Bridon JM, Vanbervliet B, Durand I i in. Ludzkie komórki dendrytyczne wypaczają przełączanie izotypów naiwnych komórek B aktywowanych przez CD40 w kierunku IgA1 i IgA2. J Exp Med (1997) 185(11):1909�. doi:10.1084/jem.185.11.1909

12. Wykes M, Pombo A, Jenkins C, MacPherson GG. Komórki dendrytyczne oddziałują bezpośrednio z naiwnymi limfocytami B, przenosząc antygen i inicjując zmianę klasy w pierwotnej odpowiedzi T zależnej. J Immunol (1998) 161(3):1313�.

13. Litinskiy MB, Nardelli B, Hilbert DM, He B, Schaffer A, Casali P i in. DC indukują niezależne od CD40 przełączanie klas immunoglobulin poprzez BLyS i KWIECIEŃ. Nat Immunol (2002) 3(9):822�. doi:10.1038/ni829

14. Yan M, Marsters SA, Grewal IS, Wang H, Ashkenazi A, Dixit VM. Identyfikacja receptora dla BLyS wykazuje kluczową rolę w odporności humoralnej. Nat Immunol (2000) 1(1):37�. doi: 10.1038/76889

15. Thompson JS, Schneider P, Kalled SL, Wang L, Lefevre EA, Cachero TG i in. BAFF wiąże się z antygenem dojrzewania komórek B cząsteczką podobną do receptora czynnika martwicy nowotworu i jest ważny dla utrzymania populacji obwodowych komórek B. J Exp Med (2000) 192(1):129�. doi:10.1084/jem.192.1.129

16. Gross JA, Johnston J, Mudri S, Enselman R, Dillon SR, Madden K i in. TACI i BCMA są receptorami dla homologa TNF zaangażowanego w chorobę autoimmunologiczną komórek B. Natura (2000) 404(6781):995�. doi:10.1038/35010115

17. Thompson JS, Bixler SA, Qian F, Vora K, Scott ML, Cachero TG i in. BAFF-R, nowo zidentyfikowany receptor TNF, który oddziałuje specyficznie z BAFF. Nauki ścisłe (2001) 293(5537):2108�. doi:10.1126/science.1061965

18. Gross JA, Dillon SR, Mudri S, Johnston J, Littau A, Roque R i in. TACI-Ig neutralizuje cząsteczki krytyczne dla rozwoju komórek B i chorób autoimmunologicznych. upośledzone dojrzewanie komórek B u myszy pozbawionych BLyS. Odporność (2001) 15(2):289�. doi:10.1016/S1074-7613(01)00183-2

19. Rennert P, Schneider P, Cachero TG, Thompson J, Trabach L, Hertig S i in. Rozpuszczalna forma antygenu dojrzewania komórek B, receptora APRIL, członka rodziny czynnika martwicy nowotworu, hamuje wzrost komórek nowotworowych. J Exp Med (2000) 192(11):1677�. doi:10.1084/jem.192.11.1677

20. Hahne M, Kataoka T, Schroter M, Hofmann K, Irmler M, Bodmer JL i in. APRIL, nowy ligand z rodziny czynników martwicy nowotworu, stymuluje wzrost komórek nowotworowych. J Exp Med (1998) 188(6):1185�. doi:10.1084/jem.188.6.1185

21. Czy RK, Hatada E, Lee H, Tourigny MR, Hilbert D, Chen-Kiang S. Tłumienie apoptozy leży u podstaw wzmocnienia humoralnej odpowiedzi immunologicznej przez stymulator limfocytów B. J Exp Med (2000) 192(7):953�. doi:10.1084/jem.192.7.953

22. Park SR, Kim PH, Lee KS, Lee SH, Seo GY, Yoo YC i in. APRIL stymuluje indukcję HoxC4 za pośrednictwem NF-kappaB do ekspresji AID w mysich komórkach B. Cytokina (2013) 61(2):608�. doi:10.1016/j.cyto.2012.10.018

23. Schiemann B, Gommerman JL, Vora K, Cachero TG, Shulga-Morskaya S, Dobles M i in. Zasadnicza rola BAFF w prawidłowym rozwoju komórek B poprzez szlak niezależny od BCMA. Nauki ścisłe (2001) 293(5537):2111𠄴. doi:10.1126/science.1061964

24. Castigli E, Scott S, Dedeoglu F, Bryce P, Jabara H, Bhan AK i in. Upośledzone przełączanie klas IgA u myszy z niedoborem APRIL. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101(11):3903𠄸. doi:10.1073/pnas.0307348101

25. Shortman K, Liu YJ. Podtypy mysich i ludzkich komórek dendrytycznych. Nat Rev Immunol (2002) 2(3):151�. doi:10.1038/nri746

26. Dzionek A, Fuchs A, Schmidt P, Cremer S, Zysk M, Miltenyi S, et al. BDCA-2, BDCA-3 i BDCA-4: trzy markery dla różnych podzbiorów komórek dendrytycznych w ludzkiej krwi obwodowej. J Immunol (2000) 165(11):6037�.

27. Dzionek A, Sohma Y, Nagafune J, Cella M, Colonna M, Facchetti F i in. BDCA-2, nowa plazmocytoidalna lektyna typu C specyficzna dla komórek dendrytycznych typu II, pośredniczy w wychwytywaniu antygenu i jest silnym inhibitorem indukcji interferonu alfa/beta. J Exp Med (2001) 194(12):1823�. doi:10.1084/jem.194.12.1823

28. MacDonald KP, Munster DJ, Clark GJ, Dzionek A, Schmitz J, Hart DN. Charakterystyka podzbiorów komórek dendrytycznych krwi ludzkiej. Krew (2002) 100(13):4512�. doi: 10,1182/krew-2001-11-0097

29. Nestle FO, Di Meglio P, Qin JZ, Nickoloff BJ. Strażnicy odporności skóry w zdrowiu i chorobie. Nat Rev Immunol (2009) 9(10):679�. doi:10.1038/nri2622

30. Joffre OP, Segura E, Savina A, Amigorena S. Prezentacja krzyżowa przez komórki dendrytyczne. Nat Rev Immunol (2012) 12(8):557�. doi:10.1038/nri3254

31. Klechevsky E, Morita R, Liu M, Cao Y, Coquery S, Thompson-Snipes L, et al. Functional specializations of human epidermal Langerhans cells and CD14+ dermal dendritic cells. Odporność (2008) 29(3):497�. doi:10.1016/j.immuni.2008.07.013

32. Crotty S. Follicular helper CD4 T cells (TFH). Annu Rev Immunol (2011) 29:621�. doi:10.1146/annurev-immunol-031210-101400

33. Schmitt N, Bustamante J, Bourdery L, Bentebibel SE, Boisson-Dupuis S, Hamlin F, et al. IL-12 receptor beta1 deficiency alters in vivo T follicular helper cell response in humans. Blood (2013) 121(17):3375�. doi:10.1182/blood-2012-08-448902

34. Schmitt N, Morita R, Bourdery L, Bentebibel SE, Zurawski SM, Banchereau J, et al. Human dendritic cells induce the differentiation of interleukin-21-producing T follicular helper-like cells through interleukin-12. Odporność (2009) 31(1):158�. doi:10.1016/j.immuni.2009.04.016

35. Jego G, Palucka AK, Blanck JP, Chalouni C, Pascual V, Banchereau J. Plasmacytoid dendritic cells induce plasma cell differentiation through type I interferon and interleukin 6. Odporność (2003) 19(2):225�. doi:10.1016/S1074-7613(03)00208-5

36. Poeck H, Wagner M, Battiany J, Rothenfusser S, Wellisch D, Hornung V, et al. Plasmacytoid dendritic cells, antigen, and CpG-C license human B cells for plasma cell differentiation and immunoglobulin production in the absence of T-cell help. Blood (2004) 103(8):3058�. doi:10.1182/blood-2003-08-2972

37. Shaw J, Wang YH, Ito T, Arima K, Liu YJ. Plasmacytoid dendritic cells regulate B-cell growth and differentiation via CD70. Blood (2010) 115(15):3051𠄷. doi:10.1182/blood-2009-08-239145

38. Tangye SG, Bryant VL, Cuss AK, Good KLBAFF. APRIL and human B cell disorders. Semin Immunol (2006) 18(5):305�. doi:10.1016/j.smim.2006.04.004

39. Cucak H, Yrlid U, Reizis B, Kalinke U, Johansson-Lindbom B. Type I interferon signaling in dendritic cells stimulates the development of lymph-node-resident T follicular helper cells. Odporność (2009) 31(3):491�. doi:10.1016/j.immuni.2009.07.005

40. Blanco P, Palucka AK, Gill M, Pascual V, Banchereau J. Induction of dendritic cell differentiation by IFN-alpha in systemic lupus erythematosus. Nauki ścisłe (2001) 294(5546):1540𠄳. doi:10.1126/science.1064890

41. Bennett L, Palucka AK, Arce E, Cantrell V, Borvak J, Banchereau J, et al. Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood. J Exp Med (2003) 197(6):711�. doi:10.1084/jem.20021553

42. Santiago-Raber ML, Baccala R, Haraldsson KM, Choubey D, Stewart TA, Kono DH, et al. Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice. J Exp Med (2003) 197(6):777�. doi:10.1084/jem.20021996

43. Ding C, Cai Y, Marroquin J, Ildstad ST, Yan J. Plasmacytoid dendritic cells regulate autoreactive B cell activation via soluble factors and in a cell-to-cell contact manner. J Immunol (2009) 183(11):7140𠄹. doi:10.4049/jimmunol.0901175

44. Delamarre L, Pack M, Chang H, Mellman I, Trombetta ES. Differential lysosomal proteolysis in antigen-presenting cells determines antigen fate. Nauki ścisłe (2005) 307(5715):1630𠄴. doi:10.1126/science.1108003

45. Garcia De Vinuesa C, Gulbranson-Judge A, Khan M, O’Leary P, Cascalho M, Wabl M, et al. Dendritic cells associated with plasmablast survival. Eur J Immunol (1999) 29(11):3712�. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11�::AID-IMMU3712ϣ.0.CO2-P

46. Balazs M, Martin F, Zhou T, Kearney J. Blood dendritic cells interact with splenic marginal zone B cells to initiate T-independent immune responses. Odporność (2002) 17(3):341�. doi:10.1016/S1074-7613(02)00389-8

47. Macpherson AJ, Uhr T. Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria. Nauki ścisłe (2004) 303(5664):1662𠄵. doi:10.1126/science.1091334

48. Niess JH, Brand S, Gu X, Landsman L, Jung S, McCormick BA, et al. CX3CR1-mediated dendritic cell access to the intestinal lumen and bacterial clearance. Nauki ścisłe (2005) 307(5707):254𠄸. doi:10.1126/science.1102901

49. Qi H, Egen JG, Huang AY, Germain RN. Extrafollicular activation of lymph node B cells by antigen-bearing dendritic cells. Nauki ścisłe (2006) 312(5780):1672𠄶. doi:10.1126/science.1125703

50. Bergtold A, Desai DD, Gavhane A, Clynes R. Cell surface recycling of internalized antigen permits dendritic cell priming of B cells. Odporność (2005) 23(5):503�. doi:10.1016/j.immuni.2005.09.013

51. Heesters BA, Chatterjee P, Kim YA, Gonzalez SF, Kuligowski MP, Kirchhausen T, et al. Endocytosis and recycling of immune complexes by follicular dendritic cells enhances B cell antigen binding and activation. Odporność (2013) 38(6):1164�. doi:10.1016/j.immuni.2013.02.023

52. Chappell CP, Draves KE, Giltiay NV, Clark EA. Extrafollicular B cell activation by marginal zone dendritic cells drives T cell-dependent antibody responses. J Exp Med (2012) 209(10):1825�. doi:10.1084/jem.20120774

53. Le Roux D, Le Bon A, Dumas A, Taleb K, Sachse M, Sikora R, et al. Antigen stored in dendritic cells after macropinocytosis is released unprocessed from late endosomes to target B cells. Blood (2012) 119(1):95�. doi:10.1182/blood-2011-02-336123

54. Farr AG, Cho Y, De Bruyn PP. The structure of the sinus wall of the lymph node relative to its endocytic properties and transmural cell passage. Am J Anat (1980) 157(3):265�. doi:10.1002/aja.1001570304

55. Fossum S. The architecture of rat lymph nodes. IV. Distribution of ferritin and colloidal carbon in the draining lymph nodes after foot-pad injection. Scand J Immunol (1980) 12(5):433�. doi:10.1111/j.1365-3083.1980.tb00087.x

56. Szakal AK, Holmes KL, Tew JG. Transport of immune complexes from the subcapsular sinus to lymph node follicles on the surface of nonphagocytic cells, including cells with dendritic morphology. J Immunol (1983) 131(4):1714�.

57. Unanue ER, Cerottini JC, Bedford M. Persistence of antigen on the surface of macrophages. Natura (1969) 222(5199):1193𠄵. doi:10.1038/2221193a0

58. Phan TG, Grigorova I, Okada T, Cyster JG. Subcapsular encounter and complement-dependent transport of immune complexes by lymph node B cells. Nat Immunol (2007) 8(9):992�. doi:10.1038/ni1494

59. Junt T, Moseman EA, Iannacone M, Massberg S, Lang PA, Boes M, et al. Subcapsular sinus macrophages in lymph nodes clear lymph-borne viruses and present them to antiviral B cells. Natura (2007) 450(7166):110𠄴. doi:10.1038/nature06287

60. Carrasco YR, Batista FD. B cells acquire particulate antigen in a macrophage-rich area at the boundary between the follicle and the subcapsular sinus of the lymph node. Odporność (2007) 27(1):160�. doi:10.1016/j.immuni.2007.06.007

61. Phan TG, Green JA, Gray EE, Xu Y, Cyster JG. Immune complex relay by subcapsular sinus macrophages and noncognate B cells drives antibody affinity maturation. Nat Immunol (2009) 10(7):786�. doi:10.1038/ni.1745

62. Martinez-Pomares L, Kosco-Vilbois M, Darley E, Tree P, Herren S, Bonnefoy JY, et al. Fc chimeric protein containing the cysteine-rich domain of the murine mannose receptor binds to macrophages from splenic marginal zone and lymph node subcapsular sinus and to germinal centers. J Exp Med (1996) 184(5):1927�. doi:10.1084/jem.184.5.1927

63. Karlsson MC, Guinamard R, Bolland S, Sankala M, Steinman RM, Ravetch JV. Macrophages control the retention and trafficking of B lymphocytes in the splenic marginal zone. J Exp Med (2003) 198(2):333�. doi:10.1084/jem.20030684

64. Zhang L, Yankelevitz DF, Henschke CI, Jirapatnakul AC, Reeves AP, Carter D. Zone of transition: a potential source of error in tumor volume estimation. Radiologia (2010) 256(2):633𠄹. doi:10.1148/radiol.10090924

65. Koppel EA, Wieland CW, van den Berg VC, Litjens M, Florquin S, van Kooyk Y, et al. Specific ICAM-3 grabbing nonintegrin-related 1 (SIGNR1) expressed by marginal zone macrophages is essential for defense against pulmonary Streptococcus pneumoniae infection. Eur J Immunol (2005) 35(10):2962𠄹. doi:10.1002/eji.200526216

66. Xu W, Joo H, Clayton S, Dullaers M, Herve MC, Blankenship D, et al. Macrophages induce differentiation of plasma cells through CXCL10/IP-10. J Exp Med (2012) 209(10):1813�. doi:10.1084/jem.20112142

67. Carrasco YR, Batista FD. B-cell activation by membrane-bound antigens is facilitated by the interaction of VLA-4 with VCAM-1. EMBO J (2006) 25(4):889�. doi:10.1038/sj.emboj.7600944

68. Nardelli B, Belvedere O, Roschke V, Moore PA, Olsen HS, Migone TS, et al. Synthesis and release of B-lymphocyte stimulator from myeloid cells. Blood (2001) 97(1):198�. doi:10.1182/blood.V97.1.198

69. Craxton A, Magaletti D, Ryan EJ, Clark EA. Macrophage- and dendritic cell – dependent regulation of human B-cell proliferation requires the TNF family ligand BAFF. Blood (2003) 101(11):4464�. doi:10.1182/blood-2002-10-3123

70. Joo H, Coquery C, Xue Y, Gayet I, Dillon SR, Punaro M, et al. Serum from patients with SLE instructs monocytes to promote IgG and IgA plasmablast differentiation. J Exp Med (2012) 209(7):1335�. doi:10.1084/jem.20111644

71. Mohr E, Serre K, Manz RA, Cunningham AF, Khan M, Hardie DL, et al. Dendritic cells and monocyte/macrophages that create the IL-6/APRIL-rich lymph node microenvironments where plasmablasts mature. J Immunol (2009) 182(4):2113�. doi:10.4049/jimmunol.0802771

72. Matthes T, Dunand-Sauthier I, Santiago-Raber ML, Krause KH, Donze O, Passweg J, et al. Production of the plasma-cell survival factor a proliferation-inducing ligand (APRIL) peaks in myeloid precursor cells from human bone marrow. Blood (2011) 118(7):1838�. doi:10.1182/blood-2011-01-332940

73. Chu VT, Frohlich A, Steinhauser G, Scheel T, Roch T, Fillatreau S, et al. Eosinophils are required for the maintenance of plasma cells in the bone marrow. Nat Immunol (2011) 12(2):151𠄹. doi:10.1038/ni.1981

74. Harwood NE, Batista FD. Early events in B cell activation. Annu Rev Immunol (2010) 28:185�. doi:10.1146/annurev-immunol-030409-101216

75. Pierce SK, Liu W. The tipping points in the initiation of B cell signalling: how small changes make big differences. Nat Rev Immunol (2010) 10(11):767�. doi:10.1038/nri2853

76. Soares H, Waechter H, Glaichenhaus N, Mougneau E, Yagita H, Mizenina O, et al. A subset of dendritic cells induces CD4+ T cells to produce IFN-gamma by an IL-12-independent but CD70-dependent mechanism in vivo. J Exp Med (2007) 204(5):1095�. doi:10.1084/jem.20070176

77. Hawiger D, Inaba K, Dorsett Y, Guo M, Mahnke K, Rivera M, et al. Dendritic cells induce peripheral T cell unresponsiveness under steady state conditions in vivo. J Exp Med (2001) 194(6):769�. doi:10.1084/jem.194.6.769

78. Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Rivera M, Nussenzweig MC, Steinman RM. Efficient targeting of protein antigen to the dendritic cell receptor DEC-205 in the steady state leads to antigen presentation on major histocompatibility complex class I products and peripheral CD8+ T cell tolerance. J Exp Med (2002) 196(12):1627�. doi:10.1084/jem.20021598

79. Klechevsky E, Flamar AL, Cao Y, Blanck JP, Liu M, O�r A, et al. Cross-priming CD8+ T cells by targeting antigens to human dendritic cells through DCIR. Blood (2010) 116(10):1685�. doi:10.1182/blood-2010-01-264960

80. Meyer-Wentrup F, Cambi A, Joosten B, Looman MW, de Vries IJ, Figdor CG, et al. DCIR is endocytosed into human dendritic cells and inhibits TLR8-mediated cytokine production. J Leukoc Biol (2009) 85(3):518�. doi:10.1189/jlb.0608352

81. Dakappagari N, Maruyama T, Renshaw M, Tacken P, Figdor C, Torensma R, et al. Internalizing antibodies to the C-type lectins, L-SIGN and DC-SIGN, inhibit viral glycoprotein binding and deliver antigen to human dendritic cells for the induction of T cell responses. J Immunol (2006) 176(1):426�.

82. Ni L, Gayet I, Zurawski S, Duluc D, Flamar AL, Li XH, et al. Concomitant activation and antigen uptake via human dectin-1 results in potent antigen-specific CD8+ T cell responses. J Immunol (2010) 185(6):3504�. doi:10.4049/jimmunol.1000999

83. Sancho D, Mourao-Sa D, Joffre OP, Schulz O, Rogers NC, Pennington DJ, et al. Tumor therapy in mice via antigen targeting to a novel, DC-restricted C-type lectin. J Clin Invest (2008) 118(6):2098�. doi:10.1172/JCI34584

84. Flacher V, Sparber F, Tripp CH, Romani N, Stoitzner P. Targeting of epidermal Langerhans cells with antigenic proteins: attempts to harness their properties for immunotherapy. Cancer Immunol Immunother (2009) 58(7):1137�. doi:10.1007/s00262-008-0563-9

85. Caminschi I, Vremec D, Ahmet F, Lahoud MH, Villadangos JA, Murphy KM, et al. Antibody responses initiated by Clec9A-bearing dendritic cells in normal and Batf3(-/-) mice. Mol Immunol (2012) 50(1-2):9�. doi:10.1016/j.molimm.2011.11.008

86. Joffre OP, Sancho D, Zelenay S, Keller AM, Reis e Sousa C. Efficient and versatile manipulation of the peripheral CD4+ T-cell compartment by antigen targeting to DNGR-1/CLEC9A. Eur J Immunol (2010) 40(5):1255�. doi:10.1002/eji.201040419

87. Palucka K, Banchereau J. Dendritic-cell-based therapeutic cancer vaccines. Odporność (2013) 39(1):38�. doi:10.1016/j.immuni.2013.07.004

88. Wang H, Griffiths MN, Burton DR, Ghazal P. Rapid antibody responses by low-dose, single-step, dendritic cell-targeted immunization. Proc Natl Acad Sci USA (2000) 97(2):847�. doi:10.1073/pnas.97.2.847

89. White AL, Tutt AL, James S, Wilkinson KA, Castro FV, Dixon SV, et al. Ligation of CD11c during vaccination promotes germinal centre induction and robust humoral responses without adjuvant. Immunologia (2010) 131(1):141�. doi:10.1111/j.1365-2567.2010.03285.x

90. Obermoser G, Presnell S, Domico K, Xu H, Wang Y, Anguiano E, et al. Systems scale interactive exploration reveals quantitative and qualitative differences in response to influenza and pneumococcal vaccines. Odporność (2013) 38(4):831�. doi:10.1016/j.immuni.2012.12.008

91. Hsu FJ, Benike C, Fagnoni F, Liles TM, Czerwinski D, Taidi B, et al. Vaccination of patients with B-cell lymphoma using autologous antigen-pulsed dendritic cells. Nat Med (1996) 2(1):52𠄸. doi:10.1038/nm0196-52

Keywords: plasma cells, antigen presenting cells, macrophages, dendritic cells, B cells

Citation: Xu W and Banchereau J (2014) The antigen presenting cells instruct plasma cell differentiation. Z przodu. Immunol. 4:504. doi: 10.3389/fimmu.2013.00504

Received: 24 October 2013 Accepted: 20 December 2013
Published online: 06 January 2014.

Catherine Pellat-Deceunynck, Centre National de la Recherche Scientifique, France

Laurence Morel, University of Florida, USA
Paulo Vieira, Institut Pasteur de Paris, France
Gaetan Jego, University of Burgundy, France

Copyright: © 2014 Xu and Banchereau. Jest to artykuł z otwartym dostępem rozpowszechniany na warunkach licencji Creative Commons Attribution License (CC BY). Wykorzystywanie, rozpowszechnianie lub powielanie na innych forach jest dozwolone, pod warunkiem wskazania autora (autorów) lub licencjodawcy oraz cytowania oryginalnej publikacji w tym czasopiśmie, zgodnie z przyjętą praktyką akademicką. Zabrania się używania, rozpowszechniania lub powielania, które nie są zgodne z niniejszymi warunkami.


Theoretical modeling reveals that regulatory T cells increase T-cell interaction with antigen-presenting cells for stable immune tolerance

The immune system in tolerance maintains cell diversity without responding to self-antigens. Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells (Tregs) inhibit T-cell activation through various molecular mechanisms. However, several key questions are still not resolved, including how Tregs control the immune response on the basis of their self-skewed T-cell receptor repertoire and how Tregs avoid impeding relevant immunity against pathogens. Here, we show that Tregs promote the proliferation of conventional T cells in the presence of excessive co-stimulation when murine T cells are stimulated in vitro with allogeneic antigen-presenting cells (APCs). Antigen-specific Tregs increase the number of cells interacting with dendritic cells (DCs) by increasing the number of viable DCs and the expression of adhesion molecules on DCs. Theoretical simulations and mathematical models representing the dynamics of T-APC interaction and T-cell numbers in a lymph node indicate that Tregs reduce the dissociation probability of T cells from APCs and increase the new association. These functions contribute to tolerance by enhancing the interaction of low-affinity T cells with APCs. Supporting the theoretical analyses, we found that reducing the T-cell numbers in mice increases the ratio of specific T cells among CD4+ T cells after immunization and effectively induces autoimmune diabetes in non obese diabetes mice. Thus, as a critical function, antigen-specific Tregs stabilize the immune state, irrespective of it being tolerant or responsive, by augmenting T-APC interaction. We propose a novel regulation model in which stable tolerance with large heterogeneous populations proceeds to a specific immune response through a transient state with few populations.

Słowa kluczowe: T-APC interaction heterogeneity lymphopenia proliferation regulation model.

© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press on behalf of The Japanese Society for Immunology.

Figury

Augmented CD8 + T-cell proliferation…

Augmented CD8 + T-cell proliferation by Tregs. (A) CFSE-labeled CD8 Tresps with or…

Enhanced proliferation of CD4 +…

Enhanced proliferation of CD4 + Tresps in the presence of Tregs and excessive…

Increase in T-DC interaction induced…

Increase in T-DC interaction induced by Tregs. (A) Representative in vitro colonies are…

Scheme of the theoretical model.…

Scheme of the theoretical model. The top layer shows the change in the…

Identification of parameters controlled by…

Identification of parameters controlled by self-reactive Tregs in simulation. The T-cell numbers in…

). The mean numbers of T cells with high affinity (εi ≥ 0.5) at T = 10 5 are shown with SD from 50 simulations. (H) T-cell numbers are shown with mean + SD of 50 simulations where high Treg/Tconv ratio on each APC induces low cell division, low β and high γ. (I) Degree of T-APC interaction of the indicated T-cell populations (high affinity: εi ≥ 0.5, low affinity: εi ≤ 0.4). The averaged values at T = 2 × 10 4 in conditions where Treg/Tconv ratios on APCs do or do not change α, β and γ are shown with SD from 10 APCs × 15 simulations.

Calculation of T-cell fractions on…

Calculation of T-cell fractions on an APC on the basis of the mathematical…

Enhanced immune responses in vivo…

Enhanced immune responses in vivo after T-cell reduction. (A) BALB/c mice pre-transferred with…

A regulation model of the…

A regulation model of the immune system. Tregs on APCs increase heterogeneous T…


Kostymulacja

  • kill the APC (CD8 + cytotoxic T lymphocytes [CTLs])
  • carry out cell-mediated immune reactions (CD4 + Th1 cells)
  • provide help to B cells (CD4 + Th2 cells)

In order to become activated, the T cell must not only bind to the epitope (MHC-peptide) with its TCR but also receive a second signal from the APC. The receipt of this second signal is called costimulation. Among the most important of these costimulators are molecules on the APC designated B7 and their ligand on the T cell designated CD28. The binding of CD28 to B7 provides the second signal needed to activate the T cell.


Obejrzyj wideo: IS Point Bedrijfs presentatie 2009 (Sierpień 2022).